中国神经免疫学和神经病学杂志２０１７年１月彗２４卷第１基 ｃｈｉｎＪ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ！， ． ， －ｌ ｉ ｃｅＲＮＡ在神经系统肿瘤与免疫病中的研究进展 王天风 王丽华 王健健 陆小燕 摘要：ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类长度约为２２个核苷酸的内源性非编码ＲＮＡ，通过与靶ｍＲＮＡ的３ ｕＴＲ 区域的特异性结合降解靶基因或抑制靶基因翻译。近期研究表明，一些ｍＲＮＡ、假基因、Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ （ＬｎｅＲＮＡ）等可通过共同竞争ｍｉＲＮＡ反应元件（ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＭＲＥｓ），从而实现对靶基因表达 的调控。这些ＲＮＡ称之为竞争性内源ＲＮＡ（ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＲＮＡ，ｃｅＲＮＡ），这种调控机制被称为 ｃｅＲＮＡ假说。而在一些神经系统疾病发生的过程中，ｍＲＮＡ、假基因、ＬｎｃＲＮＡ、环状ＲＮＡ等均可作为机体内 的ｃｅＲＮＡ，起到促进或者抑制疾病发生的作用。本文对ｃｅＲＮＡ与部分神经系统肿瘤及神经免疫病等疾病的研 究进展进行综述。 关键词：微ＲＮＡｓ；ｃｅＲＮＡ；竞争性内源ＲＮＡ；神经系统疾病；非编码ＲＮＡ 中图分类号：Ｒ７４１．０４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２９６３（２０１７）０１—００５３—０４ ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类长度约为２２个核 性强，治疗敏感度不高，预后极差。已有研究证实 苷酸大小的内源性非编码单链ＲＮＡ，可特异性抑 神经胶质瘤的发生与生物体内原癌基因及抑癌基 因表达异常密不可分。研究表明人第ｌＯ号染色体 缺失的磷酸酶（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｎｄ ｔｅｎｓｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ ｄｅｌｅｔｅｄ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｔｅｎ，ＰＴＥＮ）基因在多种人 制靶ｍＲＮＡ翻译或降解靶ｍＲＮＡ。研究表明 ｍｉＲＮＡ在细胞分化、增殖、凋亡、癌变等各种生理 病理过程中发挥重要的调控作用，其表达异常与人 类多种疾病息息相关ｕ］。２０１１年哈佛医学院 Ｐａｎｄｏｌｆｉ课题组的研究人员提出了竞争性内源 ＲＮＡ（ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＲＮＡ，ｅｅＲＮＡ）的假 说，一个ｍｉＲＮＡ可调控多个靶基因，这些靶基因 通过竞争性结合ｍｉＲＮＡ对靶基因的表达进行调 类癌症中均可异常表达ｌ３］。ＰＴＥＮ在体内的表达 降低是胶质瘤发生的一种生物学标志，尤其在胶质 母细胞瘤中的差异表达最常见＿＿４］。Ｔａｙ等研究发 现多个与ＰＴＥＮ表达相关的ｍｉＲＮＡ或其家族： ｍｉＲ一１７～５ｐ ｍｉＲ一１９ａ、ｍｉＲ一１９ｂ ｍｉＲ一２０ａ ｍｉＲ一２０ｂ 控，影响疾病的发生及发展Ｉ２］。神经系统疾病种类 繁多，目前有关神经系统肿瘤、神经免疫病以及神 经系统遗传性疾病的发病病因与预后尚不明确，且 缺乏敏感度高、特异性强的监测指标，这给神经系 统疾病的预防及诊治造成很大困难。近期研究者 将视线转向了体内的ｃｅＲＮＡ，为神经系统疾病的 病因及诊治提供了新的方向。现对ｃｅＲＮＡ在神 经系统疾病中作用的研究进展进行综述。 ｍｉＲ－２６ａ、ｍｉＲ一２６ｂ、ｍｉＲ一９３、ｍｉＲ－１０６ａ和ｍｉＲ一 １０６ｂ，同时发现与ＰＴＥＮ表达呈正相关的基因： ＮＣＯＡ７、ＢＣＬ１１Ｂ、ＳＥＲＩＮＣ１、ＺＮＦ４６０、ＮＵＤＴ１３、 ＤＴＷＤ２和ＶＡＰＡ；功能研究显示：ＶＡＰＡ以及 ＣＮＯＴ６Ｌ的３ ＵＴＲ区与ｍｉＲ一１７、ｍｉＲ～１９ａ、ｍｉＲ一 ２０ａ、ｍｉＲ一２０ｈ、ｍｉＲ一２６ｂ、ｍｉＲ一１０６ａ和ｍｉＲ一１０６ｂ结 合，证明了在胶质母细胞瘤的发生中，蛋白质编码 基因ＶＡＰＡ以及ＣＮＯＴ６Ｌ与ＰＴＥＮ可以互为 １ ｃｅＲＮＡ与神经胶质瘤 神经胶质细胞瘤是来源于神经上皮组织的肿 ｃｅＲＮＡ，同时竞争体内相同的ｍｉＲＮＡ，从而调控 ＰＴＥＮ的表达，促进或抑制胶质母细胞瘤的发 生［５］。Ｋａｒｒｅｔｈ等研究发现，ＺＥＢ２基因的表达与 ＰＴＥＮ的表达呈正相关，在人类多种癌症发生过 瘤，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其侵袭 程中，尤其是胶质母细胞瘤中，ＰＴＥＮ均表达降 低，ＺＥＢ２与ＰＴＥＮ共同竞争体内ｍｉＲ一１８１ａ和 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－２９６３．２０１７．０１—０１３ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１３７１３２４）；国家自 ｍｉＲ一２００，从而影响ＰＴＥＮ基因的表达，即ＺＥＢ２ 与ＰＴＥＮ互为ｃｅＲＮＡ，表明人类胶质母细胞瘤的 发生与体内互为ｃｅＲＮＡ的ＺＥＢ２和ＰＴＥＮ之间 的相互作用有着密不可分的关联＿６］。Ｓｕｍａｚｉｎ等 通过构建基因互作的关系网络，发现ＰＴＥＮ基因 与５４３条ｍｉＲＮＡ一基因调控通路相关，侧面表明 然科学基金资助项目（８１５７１ｌ６６）；高等学校博士学科点专项科研 基金（２０１３２３０７１１０００８）；黑龙江省卫生计生委科研课题（２０１６— ０５２） 作者单位：１５００８６哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科 通讯作者：王丽华，Ｅｍａｉｌ；ｗａｎｇ｜ｈ２１１＠１６３．ｃｏｉｎ 中国神经免疫学和神经病学杂志２０１７年１月第２４卷第１期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ２０１７，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．１ ＰＴＥＮ的表达易受到其他基因的影响；随后，他们 识别并成功地验证了在胶质母细胞瘤中存在多种 蛋白质编码基因——ＲＢ１、ＡＢＨＤ１３、ＣＣＤＣ６、 ＣＴＢＰ２和ＤＣＬＫ１等可与ＰＴＥＮ互为ｃｅＲＮＡ并 影响ＰＴＥＮ基因表达，同时构建了庞大的ｃｅＲＮＡ 在各种通路调节中相互影响的关系网络口］。Ｃｈｉｕ 等获取了神经胶质瘤的数据，而后建立了一个数学 模型并系统地分析了ｃｅＲＮＡ的相互影响，构建了 与胶质瘤相关的ｃｅＲＮＡ的调控网络，侧面阐明了 ｃｅＲＮＡ调控的机制，为未来的研究打下了良好的 生物学基础＿８］。Ｙｉｌａｚ等研究发现，采用环孢素对 胶质瘤细胞系进行治疗后，ｍｉＲ一１４１的表达会显著 降低 ］；Ｂｉａｎ等研究发现，ｍｉＲ－１４１的异常表达与 胶质瘤的发生息息相关，证实了ｍｉＲ一１４１可与长 链非编码ＲＮＡ（１ｎｃＲＮＡ）“Ｈ０ＴＡＩＲ”的３ ＵＴＲ 区域结合，同时ＳＫＡ２为ｍｉＲ一１４１的直接靶基因， ＨｏＴＡＩＲ可以作为内源性的“分子海绵”竞争性结 合ｍｉＲ一１４１，从而调控ＳＫＡ２的表达，参与胶质瘤 的发生 。 神经胶质瘤作为一种难治愈、预后差、生存期 短的中枢神经系统肿瘤，目前仍缺乏可以明确病 因、监测疗效和判断预后的生物学指标。找到易于 检测且可靠的生物学指标将为神经胶质瘤的预防 及诊治提供巨大帮助。目前对于ｃｅＲＮＡ的研究 为这一目标提供了新的方向，且已经取得了一定的 进展成果，例如ＶＡＰＡ、ＣＮ（）Ｔ６Ｌ、ＺＥＢ２等均与 ＰＴＥＮ互为ｃｅＲＮＡ，可能成为神经胶质瘤发病的 检测标志物，而竞争结合ｍｉＲ一１４１的ＨＯＴＡ１Ｒ与 ＳＫＡ２未来可能作为对胶质瘤药物治疗后监测疗 效和判断预后的特异性指标，但将其应用于临床仍 需要大规模的研究加以确认。 ２ ｃｅＲＮＡ与进行性肌营养不良症（ｐｒｏｇｒｅｓ－ ｓｉｖｅ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ，ＰＭＤ） ＰＭＤ是一组遗传性肌肉变性疾病，根据不同 的病因（发病方式）可将其分为９种类型，其中 Ｄｕｃｈｅｎｎｅ型肌营养不良（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｌｅ ｄｙｓ— ｔｒｏｐｈｙ，ＤＭＤ）最为常见。研究表明，一些能影响 肌肉组织分化及其生理平衡的ｍｉＲＮＡ，在ＤＭＤ 等一些肌肉疾病中差异表达口 ］。因此，识别 ＰＭＤ的生物学标志可以对遗传易感性人群进行筛 选，有助于其诊断及治疗。Ｃｅｓａｎａ等［１ 研究发现， ｌｉｎｃ—ＭＤ１存在于小鼠和人的肌肉组织中，为其特 有的ｌｎｃＲＮＡ，并参与肌细胞的分化；应用功能实 验证实，ｌｉｎｃ－ＭＤ１是ｍｉＲ一１３３和ｍｉＲ－１３５的结合 靶点，ＭＥＦ２Ｃ和ＭＡＭＬ１亦是ｍｉＲ一１３３和ｍｉＲ一 １３５的靶基因；ｌｉｎｃ—ＭＤ１在肌肉组织中可以竞争结 合相同的靶ｍｉＲＮＡ，调控ＭＥＦ２Ｃ和ＭＡＭＬ１的 表达，调节成肌细胞的分化，参与影响ＤＭＤ的发 生。Ｔｗａｙａｎａ等Ｉ１ 基于Ｃｅｓａｎａ等的研究结果，进 一步研究发现ｌｉｎｃ—ＭＤ１在人类与小鼠中的分子生 物学作用机制相似，均可作为体内的“分子海绵”， 通过与体内ｍｉＲ－１３３竞争性结合，从而影响 ＭＡＭＬ１基因的表达，调节肌细胞分化。非小细胞 肺癌中发现的肺腺癌转移相关转录因子１（ｍｅｔａｓ— ｔａｓｉｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ １， Ｍａｌａｔ１）作为体内广泛表达的ｌｎｃＲＮＡ家族成员， 参与许多体内生物学过程口 。体内的一些 ｍｉＲＮＡ，如ｍｉＲ－１、ｍｉＲ一１３３、ｍｉＲ－２０６等在骨骼肌 细胞中均有特异性表达，并且对于这些ｍｉＲＮＡ的 生物学功能也有一定的相关研究支持 。引。比 如，ｍｉＲ一１３３通过降低血清应答因子（ｓｅｒｕｍ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅ ｆａｃｔｏｒ，ＳＲＦ）的蛋白质表达水平，从而促进 肌细胞的增值口 ；ＳＲＦ是一个重要的转录因子，参 与肌细胞的增殖与分化Ｌｌ 。基于这些研究，Ｈａｎ 等证实了Ｍａｌａｔｌ与ＳＲＦ的表达呈正相关，提出了 Ｍａｌａｔｌ与ＳＲＦ可以同时与体内ｍｉＲ一１３３竞争性 结合，互为ｃｅＲＮＡ的假设，通过功能分析验证了 Ｍａｌａｔｌ与ＳＲＦ均为ｍｉＲ一１３３的靶ｍＲＮＡ，表明 Ｍａｌａｔｌ与ＳＲＦ互为ｅｅＲＮＡ，Ｍａｌａｔｌ可以调控 ＳＲＦ的表达，在成肌细胞分化中发挥调控作用 。 Ｋａｌｌｅｎ等在体内实验验证了ｌｎｃＲＮＡ—Ｈ１９可参与 调控肌细胞的分化，Ｈ１９的表达可影响Ｌｅｔ～７内源 性靶基因的表达，而其表达降低会加速体内肌细胞 的分化作用，表明ＨＩ９ ｌｎｃＲＮＡ可以作为“分子海 绵”与体内Ｌｅｔ一７竞争性结合，调控肌细胞的分化 程度，导致疾病的发生ｌ２ 。这些ｃｅＲＮＡ的发现进 一步提示了ＰＭＤ的发病过程以及肌细胞增殖分 化的异常，有望成为ＰＭＤ治疗的潜在靶点。 现阶段对于ＰＭＤ还缺乏特异性的治疗，所以 基因治疗等有望成为潜在有效方法。因此找到致 病的分子生物学指标，进行基因水平的诊断，将为 ＰＭＤ的预防以及诊治提供巨大的帮助。而对体内 的一些ｃｅＲＮＡ的研究为这一目标提供了新的方 向，且已经取得了一定的进展，例如ｌｉｎｃ－ＭＤ１、 Ｍａｌａｔｌ以及ＳＲＦ均可作为ｃｅＲＮＡ来影响肌细胞 的增殖与分化。这些针对ｃｅＲＮＡ的研究为ＰＭＤ 的诊断及治疗提供了依据，甚至为ＰＭＤ患者的个 中国神经免疫学和神经病学杂志ｚＯｌ７年 箍 鲞篁 翅ｃｈ ！ ！ ！塾 ！ ！ ！！ ： ！ ！： ・５５・ 体化治疗奠定了基础。 ４ ｃｅＲＮＡ与科凯恩综合征（Ｃｏｃｋａｙｎｅ ｓｙｎ－ ｄｒｏｍｅ） 科凯恩综合征又称为早老症，是累及神经系统 ３ ｃｅＲＮＡ与病毒性脑炎 日本病毒性脑炎（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，ＪＥ）， 也称流行性乙型脑炎，是一种急性的中枢神经系统 感染性疾病，它是由日本脑炎病毒（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｅｎ— 的常染色体隐性遗传病。患有科凯恩综合征的患 者平均寿命为２０岁左右，目前尚无有效的治疗方 法，预后极差。有研究表明，该病的发生可能是由 于人体内的ＬＭＮＡ基因突变引起，并导致在核膜 ｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ，ＪＥＶ）感染宿主所致。Ｋｕｍａｒｉ等 将人类胶质细胞转染ＪＥＶ后分析细胞内ｍｉＲＮＡ 及靶基因的表达，并应用ＤＡＶＩＤ（基因注释分析， 通路富集分析的可视化数据库）＿２ ］和ＫＯＢＡＳ２．０ （注释或识别疾病与基因通路富集分析的网站）ｌ２３］ 进行基因通路的富集分析，发现了可被相同 ｍｉＲＮＡ调控并与免疫应答有关的基因，发现了在 ＪＥＶ病毒感染后的小胶质细胞中潜在的ｃｅＲＮＡ 机制，可能与感染ＪＥＶ病毒后的体内固有免疫应 答相关ｌ＿２ 。Ｋｕｍａｒｉ等预测与固有免疫应答相关 的ｃｅＲＮＡ对有：ＡＬＣＡＭ与ＥＢＦ１，共同竞争结合 ｈｓａ—ｍｉＲ一３１４８与ｈｓａ－ｍｉＲ－４４７０；ＡＬＣＡＭ与 ＭＸＤ１，共同竞争结合ｈｓａ—ｍｉＲ一３１４８；ＥＢＦ１与 ＭＸＤ１，共同竞争ｈｓａ—ｍｉＲ一３１４８、ｈｓａ—ｍｉＲ一４６７２、 ｈｓａ—ｍｉＲ一３６４６、ｈｓａ—ｍｉＲ－３１８０－５Ｐ 等 。这些 ｃｅＲＮＡ在ＪＥ中显现出了一定的疾病特异性，有望 成为ＪＥ潜在的生物学指标。Ｇｈｏｓａｌ等探索了病 毒感染宿主细胞后的致病机制以及宿主与病毒的 ｍｉＲＮＡ互相作用关系，他们选取了１Ｏ种病毒，其 中包括引起人类单纯疱疹病毒性脑炎以及巨细胞 病毒性脑炎的单纯疱疹病毒１、单纯疱疹病毒２以 及人类巨细胞病毒等，构建了一个与感染后体内免 疫应答相关的预测ｃｅＲＮＡ调控关系网络的数据 库（ＨｕｍａｎＶｉＣｅ，ｈｔｔｐ：／／ｇｙａｎｘｅｔ—ｂｅｔａ．ｃｏｍ／ｈｕ— ｍａｎｖｉｃｅ），数据库中包括ｍＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ和 ｃｉｒｃＲＮＡ，这些ＲＮＡ互相与宿主体内或者病毒体 内相同的ｍｉＲＮＡ竞争性结合；ＨｕｍａｎＶｉＣｅ数据 库的建立可以帮助研究者更好地理解在病毒感染 细胞中宿主及病毒ｍｉＲＮＡ所介导的调节的动态 演变过程 。这些ｃｅＲＮＡ的作用机制为中枢神 经系统感染性疾病的诊治提供了新的思路及方向。 目前，降低中枢神经系统感染性疾病死亡率的 关键是进行早期诊断以及治疗，且早期辅助免疫治 疗，有助于患者的预后。因此体内一些调控免疫应 答的ｃｅＲＮＡ在中枢神经系统感染性疾病的发病 中起到了至关重要的作用，并且未来在疗效监测及 预后评价中可能具有巨大的潜力。 上形成Ｌａｍｉｎ～Ａ蛋白，又称为“早老素”的沉积，使 细胞核的形状以及结构改变，甚至产生细胞核溶 解，导致疾病的发生 。Ａｒａｎｃｉｏ等利用生物信息 学方法筛选出了１７种最可能与ＬＭＮＡ互为 ｃｅＲＮＡ的ｔｕＲＮＡ，包括ＤＩＣＥＲ１、ＣＤＫＮ１Ａ、 ＮＦＫＢ１、ＴＰ５３、ＶＥＧＦＡ、ＡＰＣ、ＢＣＬ２、ＣＤ４４、 ＣＤＣ２５Ａ、ＣＤＫ６、ＥＩＦ２Ｃ１、ＥＩＦ２Ｃ２、ＨＤＡＣ９、 ＩＬＩＢ、ＫＲＡＳ、ＭＹＣ、ＲＮＡＳＥＮ，通过Ｇｅｎｅ ｏｎｔｏｌｏ— ｇｙ（ＧＯ）进行分析，从基因层面解析了ＬＭＡＮ突 变的机制，为科凯恩综合征发病的分子学机制以及 个体化治疗提供了新的研究方向ｌ＿２ 。 综上所述，在近几年的研究中非编码ＲＮＡ（包 括ｍｉＲＮＡ与ｌｎｃＲＮＡ等）逐渐被重视，其在神经 系统疾病的生理进程中起到了重要的作用。越来 越多的研究表明ｍｉＲＮＡ可以调控ｌｎｃＲＮＡ、 ｍＲＮＡ、环状ＲＮＡ、假基因等的表达。随着 ｃｅＲＮＡ假说的提出，近些年大量研究表明这些 ＩｎｃＲＮＡ、ｍＲＮＡ等可以作为内源性的“分子海绵” 与体内的ｍｉＲＮＡ竞争性结合，从而达到沉默靶基 因、在转录后水平调控的目的，参与影响疾病的发 生；所以ｃｅＲＮＡ理论的提出毫无疑问会在探索疾 病发生进展的机制研究中带来全新的视角。神经 系统疾病的种类虽然繁多复杂，有些疾病的病因尚 不明确且诊治困难；但目前，ｃｅＲＮＡ在一些神经系 统疾病中的研究已取得一些成果，提示这种 ｃｅＲＮＡ机制可能作为相关疾病的分子标记物，进 行疾病的诊断或者应用于未来新药物的设计。因 此，从分子层面探索其发病机制，深入研究ｃｅＲＮＡ 的调控作用具有重要意义。虽然目前人们对 ｃｅＲＮＡ的认识甚少，绝大多数尚处实验室探索阶 段，距临床药物的转化还有很长的路要走；但毫无 疑问，对ｃｅＲＮＡ的深入研究可能为神经系统肿瘤 或者免疫性疾病等的治疗提供新的方向，为临床药 物研发打开一个新的更为广阔的空间。 参考文献 ［１］Ｂａｒｔｅｌ ＤＰ．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ：ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ 。５６‘ 虫国 墅鱼堕堂 盘壹 箍２４卷复 期Ｃｈｉｎ』－ ｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ＆Ｎｅｕｒｏｌ ２０１ ７，Ｖｏ１．２４，Ｎｏ．１ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００４，１１６（２）：２８１ ２９７． ［２］Ｓａｌｍｅｎａ Ｌ，Ｐｏｌｉｓｅｎｏ Ｉ ，Ｔａｙ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｅＲＮＡ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ： ｔｈｅ Ｒｏｓｅｔｔａ Ｓｔｏｎｅ ｏｆ ａ ｈｉｄｄｅｎ ＲＮＡ ｌａｎｇｕａｇｅ？［Ｊ］．Ｃｅｌｌ， ２０１１，１４６（３）：３５３ ３５８． ［３］Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ＭＣ，Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ ＧＭ，Ｄｅｎｎｉｓ ＰＡ，ｅｔ ａ１．ＰＴＥＮ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｎｃｅｒｓ ｒ ｒａｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２Ｏ１１，１１（４）：２８９—３０１． ［４］Ｖｅｒｈａａｋ ＲＧ．Ｈｏａｄｌｅｙ ＫＡ，Ｐｕｒｄｏｍ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ＰＤＧＦＲＡ， ＩＤＨ１，ＥＧＦＲ，ａｎｄ ＮＦ１［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０，１７（１）： ９８—１１０． ［５］Ｔａｙ Ｙ，Ｋａｔｓ Ｉ ，Ｓａｌｍｅｎａ Ｉ ，Ｗｅｉｓｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｄｉｎｇ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ＰＴＥＮ ｂｙ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｍＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（２）： ３４４—３５７． ［６］Ｋａｒｒｅｔｈ ＦＡ，Ｔａｙ Ｙ，Ｐｅｒｎａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ—ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ＰＴＥＮ ｃｅＲＮＡｓ ｉｎ ａｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＲＡＦ ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（２）： ３８２—３９５． ［７］Ｓｕｍａｚｉｎ Ｐ，Ｙａｎｇ Ｘ，Ｃｈｉｕ ＨＳ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｍｉｃｒｏＲＮＡ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ＲＮＡ—ＲＮＡ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］． Ｃｅｌｌ，２０ｌｌ，１４７（２）：３７０—３８１． ［８］Ｃｈｉｕ ＹＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＥＹ，Ｈｓｉａｏ ＴＨ，ｅｔ ａ１．Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｎｇ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｈｉｆｏｒｍｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１５，１６（Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ１． ［９］Ｙｉｌａｚ Ｓｕｓｌｕｅｒ Ｓ，Ｂｉｒａｙ Ａｖｃｉ Ｃ，Ｄｏｄｕｒｇａ Ｙ，ｅｔ ａ１． Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲ－１９５ ｖｉａ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ ＢＵＯＮ，２０１５，２０（５）：１３３７—１３４０． ［１０３ Ｂｉａｎ ＥＢ，Ｍａ ＣＣ，Ｈｅ ＸＪ．ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉＲ一１４１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＳＫＡ２ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ‘ｓｐｏｎｇｅ’ ＨＯＴＡＩＲ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２Ｏ１６，７（２１）：３０６ １Ｏ－２５． ［１ １］Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ Ｉ，Ｅｒａｎ Ａ，Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ￣．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１Ｏ４（４３）：１ ７Ｏｌ６ １ ７０２１． ［１２］Ｃａｃｃｈｉａｒｅｌｌｉ Ｄ，Ｍａｒｔｏｎｅ Ｊ，Ｇｉｒａｒｄｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｉｒｃｕｉｔｒｉｅｓ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｒｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ／ｎＮＯＳ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，２０１０，１２（４）： ３４１—３５１． ［１３］Ｃｅｓａｎａ Ｍ，Ｃａｃｃｈｉａｒｅｌｌｉ Ｄ，Ｌｅｇｎｉｎｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ａ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉ０ｎ ｂｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｓ ａ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＲＮＡ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１１，１４７（２）： ３５８—３６９． ［１４］Ｔｗａｙａｎａ Ｓ，Ｌｅｇｎｉｎｉ Ｉ，Ｃｅｓａｎａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒ０ｐｈｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｅｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，２０１３， ４ｌ（４）：８４４—８４９． ［１５］Ｊｉ Ｐ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈｓ Ｓ，Ｗａｎｇ Ｗ，ｅＩ ａ１．ＭＡＬＡＴ—ｌ，ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ，ａｎｄ ｔｈｙｍｏｓｉｎ ｂｅｔａ４ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｅａｒｌｙ—ｓｔａｇｅ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（３９）：８０３１ ８０４１． ［１ ６］Ｃｈｅｎ ＪＦ，Ｔａｏ Ｙ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．ｍｉｅｒｏＲＮＡ １ ａｎｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一２０６ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｅｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｐａｘ７ ｇＪ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１０，ｌ９ｏ （５）：８６７ ８７９． ［１７］Ｃｈｅｎ ＪＦ，Ｍａｎｄｅｌ ＥＭ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１ ａｎｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ一１３３ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００６，３８（２）： ２２８—２３３． ［１８］Ｃａｌｌｉｓ ＴＥ，Ｃｈｅｎ ＪＦ，Ｗａｎｇ ＤＺ ｅｔ ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｇｅｌ￣ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＤＮＡ（；ｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００７，２６ （４）：２１９ ２２５． ［１９］Ｌｉ Ｓ，Ｃｚｕｂｒｙｔ ＭＰ，ＭｃＡｎａｌｌｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｓｅｒｕｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ～ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００５，１０２（４）：１０８２ １０８７． Ｃ２ｏＪ Ｈａｎ Ｘ，Ｙａｎｇ Ｆ，Ｃａｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌａｔｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｓｅｒｕｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆａｃｔｏｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉＲ一１３３ ａｓ ａ ｃｏｍｐｅｔｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ＲＮＡ ｉｎ ｍｙ０ｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０１ ５，２９（７）：３０５４—３０６４． ［２１］Ｋａｌｌｅｎ ＡＮ，Ｚｈｏｕ ＸＢ，Ｘｕ Ｊ，ｅｔ ａ１． Ｆｈｅ ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｈ１ ９ ｌｎｃＲＮＡ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ｌｅｔ ７ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ。２Ｏ１３．５２ （１）：１０１—１１２． ［２２］Ｊｉａｏ ｘ，Ｓｈｅｒｍａｎ ＢＴ，Ｈｕａｎｇ ｄａ Ｗ，ｅｔ ａ１．ＤＡＶＩＩ）－ＷＳ：ａ ｓｔａｔｅｆｕｌ ｗｅｂ ｓｅｒｖｉｃｅ ｔｏ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｇｅｎｅ／ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｓｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ［Ｊ］．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ），２０ｌ２，２８（１３）： １８Ｏ５ １８０６． ［２３３ Ｘｉｅ Ｃ，Ｍａｏ ｘ，Ｈｕａｎｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．ＫＯＢＡＳ ２．０：ａ ｗｅｂ ｓｅｒｖｅｒ ｆｏｒ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０ｌ１，３９（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）： Ｗ３１ ６—３２２． ［２４］Ｋｕｍａｒｉ Ｂ，Ｊａｉｎ Ｐ，Ｄａｓ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｎａｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｌｏｂａｌ ｍｉｃｒｏＲＮＡｏｍｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｒｅｖｅａｌ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉＲＮＡ— ｍＲＮＡ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｈｏｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１ ６，６：２０２６３． ［２５］Ｇｈｏｓａｌ Ｓ，Ｄａｓ Ｓ，Ｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．ＨｕｍａｎＶｉＣｅ：ｈｏｓｔ ｃｅＲＮＡ ｎｅｔｗｏｒｋ ｉｎ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ， ２０１４，５：２４９． ［２６］Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＪＭ，Ｐｌａ Ｄ，Ｐｅｒｅｚ—Ｓａｌａ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａ—ｔｙｐｅ ｌａｍｉｎｓ ａｎｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ—Ｇｉｌｆｏｒｄ ｐｒｏｇｅｒｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ（Ｓｃｈｏｌ Ｅｄ）。２０¨，３：ｌ１ ３３ １１４６． Ｅ２７］Ａｒａｎｃｉｏ Ｗ，Ｇｉｏｒｄａｎｏ Ｃ，Ｐｉｚｚｏｌａｎｔｉ（ ．Ａ ｃｅＲＮＡ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｎ ＬＭＮＡ ｇｅｎｅ ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ Ｇｉｌｆｏｒｄ ｐｒｏｇｅｒｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａ，２０１３，３（１）：２． （收稿日期：２Ｏ１６ ０６—１５） （本文编辑：时秋宽）
