清洁验证文件
文件名称 SH-5000L双锥混合机清洁再验证 文件编号 TS-VD-QJ234-01
SH-5000L双锥混合机 清洁再验证方案
验证方案的起草： 日期：
验证方案的审核： 日期：
验证方案的审核： 日期：
验证方案的批准： 日期：
1.概述
SH-5000L双锥混合机是我公司固体制剂车间用于物料混合设备。此设备一次混合物料体积大，并具有的转筒可同时进行二个方向的运动，一个为转筒的转动，另一个为转筒随摆动架的摆动。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。 2.验证目的
通过验证试验提供数据，证明SH-5000L双锥混合机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。
3.职责
车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部：负责该方案和报告审核。
质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。 4.培训
在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程》进行，详见：SH-5000L双锥混合机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-17）。
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6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表 产品参数 产品名称 芪香益肾颗粒 板蓝根颗粒（10g） 每批重量 1400Kg 1800Kg 1800Kg 1800Kg 1800Kg 每批数量 7万袋 18万袋 10万袋 10万袋 12万袋 水中溶NOEL(mg/主药检测主药成分 解性 60kg体重) 方法 黄芪甲苷 （R，S）-告依春 连翘苷 -- 枸橼酸 丹参酮ⅡA 丹酚酸B 人参皂苷Rg1 人参皂苷 Rb1 人参皂苷Re 三七皂苷R1 难溶 难溶 难溶 -- 易溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 微溶 不溶 微溶 - - - -- - - - - 高效液相- - - 0.175 0.0175 - ＞7.5 - - 0.165 易致突变 0.165 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相高效液相色谱法 高效液相色谱法 色谱法 薄层色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 -- 滴定法 感冒退热颗粒 银柴颗粒 大山楂颗粒 复方丹参片 1800Kg 600万片 当归片 2000Kg 800万片 阿魏酸 大黄素 大黄酚 三黄片 1920Kg 800万片 盐酸小檗碱 黄芩苷 延胡索乙素 欧前胡素 4-甲氧基水杨醛 欧前胡素 2
元胡止痛片 1500Kg 600万片 舒筋活血片 1800Kg 1760Kg 600万片 320万片 清眩片
色谱法 黄连上清片 复方桔梗止咳片 小儿清肺止咳片 利肺片 牛黄上清片 妇科调经片 1500Kg 1800Kg 480Kg 300Kg 720Kg 640Kg 600万片 720万片 192万片 120万片 240万片 200万片 盐酸小檗碱 - 黄芩苷 - 黄芩苷 栀子苷 阿魏酸 芍药苷 易溶 - 微溶 - 微溶 微溶 易溶 - ＞7.5 - - - - - ＞0.175 1.765 高效液相色谱法 - 高效液相色谱法 - 高效液相色谱法 高效液相色谱法 本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。根据上表分析，故选牛黄上清片作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.清理前将状态标识更换为待清洁； 关闭电源，将双锥混合机进料口盖板和下料口阀门打开，用塑料刷子、毛巾将内、外表面清除至无可见残留物料，再用清洁毛巾对各部件表面擦拭至洁净无粉尘。
6.2.2.在下料口放置不锈钢桶（或盆），先用饮用水从投料口对混合筒内壁、混合筒、投料口、下料口反复冲洗至无粉尘；再关闭下料口加入适量75%乙醇,盖上盖板，开启双锥混合机进行清洁消毒，然后放出75%乙醇，同时对设备外表面进行清洁，用润湿后的毛巾按照从上到下的顺序擦拭。
6.2.3.在内外部清洗结束后用清洁毛巾擦拭外部积水，至外表面无水滴。
6.2.4.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间。
6.2.5.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。
6.3.最终淋洗水法验证：
6.3.1.取样：用洁净的取样瓶从设备放料口取最后清洗水500ml，用于外观及pH值检测。
6.3.2.可接受限度标准
6.3.2.1.外观检查：最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。
6.3.2.2.pH值：最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。 6.3.3.检测方法
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6.3.3.1.外观检查：在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；
6.3.3.2.pH值对比检查：取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证 6.4.1.可接受限度标准 6.4.1.1.残留物限度标准：
根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L（mg/25cm2）=10×下批产品每批批量（Kg）×25/共用设备直接接触药品内表面积：
共用设备总表面积S计算：
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。 CH-200型槽型混合机内表面积S1： 料斗前后壁长L180cm； 料斗宽B152cm； 料斗高H168cm
CH-200型槽型混合机内表面积S1=料斗表面积
S1=2(L1B1+B1H1+L1H1) =2×（80×52+52×65+80×65） =25480cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S2：料斗梯形体上底边长L245cm，宽B223cm；下底边长：l2=36cm，b2=15cm；高H2=26.7cm；下料通道底边长a2=36cm，宽b2=15cm，高h2=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S2=料斗表面积+下料通道表面积。
H2L BL 2 BS2= 2 l2 b 2 2 l2 b 2 -（L2×B2+a2×b2）+2×（a2×h2+b2×H2） 2 6
26.7= 45 15 25 15 -（45×23+36×15）+2×（36×36+15×36） 45 2536 366 =25392.8cm2
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S3：上半径r3 54cm、下半径R3 36cm、母线L3 80cm QB-1000荸荠包衣机内表面积S3=圆台侧面积+底部圆面积 S3=π（r3+R3）L3+πr32
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=3.14×（54+36）×80+×3.14×362 =26677.4cm2
ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台，转台为圆环形，料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4：大圆柱体圆半径R4 12.5cm、大圆柱体高度H4 30cm、圆台上半径r4 12.5cm 、圆台下半径A4 4.5cm、圆台母线L4 14cm、小圆柱体半径B4 4.5cm、小圆柱体高度h4 21cm、转台外圆半径C4 25cm、内圆半径D4 15.5cm
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积 S4=π（C42 -D4 2）+2{（2πR4H4）+π（r4 +A4）L4+2πB4 h4}
=3.14×（252-15.52）+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×（12.5+4.5）×14+2×3.14×4.5×21} =8599.7cm2
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：料斗长L5 43.5cm、宽B5 40.7cm、高H5 34cm。 YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×（43.5+40.7）+43.5×40.7 =7496cm2
FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为上下为空的圆柱体，料斗为上部为空的圆台体。
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6：料斗上口半径r6 65cm、下口半径R6 25cm、母线l6 64cm、沸腾室半径A6 65m、高度h6 70cm
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6=沸腾室内表面积+圆台表面积 S6=2πA6h6+π（r6+R6）l+πR62
=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252
=48622.9cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S7：料口上半径r7 200cm、下半径R7 125cm、母线L7 91.8cm、混合室半径A7 900cm、高度H7 200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积 S7=2【π（r7+R7）L7+πR72】+2πA7H7
=2×【3.14×（200+125）×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
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=1415888.8cm2
根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：
10 下一批产品批量（Kg）
25cm2/棉签共用设备直接接触药品总内表面积（cm2）25=10×300× =0.045mg/25cm2
1673466.9即最大允许残留量为：0.045mg/25cm2。
6.4.1.3.微生物取样可接受标准：＜50CFU/25cm2。 6.4.2.化学残留取样方法回收试验 6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm×100 mm的区域；配制浓度为40µg/ml 的黄芩苷对照品溶液，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm×100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.4.2.2.取样方法：
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。
6.4.2.3.检测方法：
a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.05%磷酸为流动相B，按下表中的规定迸行梯度洗脱；检测波长为 240nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
b.对照品溶液制备：取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含黄芩苷60μg，即得。
c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。
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d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。
6.4.2.4.可接受标准：
回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。 6.4.2.5.计算：
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100% 6.4.2.6.回收取样法检测结果 板号 1 2 3 4 5 6 小结： 执行人： 复核人： 涂布量 (µg) 测得量(µg) 回收率(%) 平均回收率(%) 回收率RSD(%) 日期： 日期： 6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验 6.4.3.1.菌液的制备
6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35℃培养18～24小时。取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU工作菌液。
6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3天。取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃～25℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
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6.4.3.2.试验操作过程 6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.4.3.2.2.载片脱脂：处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.4.3.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片（50mm×50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50～100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm×50mm），标注清晰。菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。
6.4.3.2.5.擦拭取样：
取无菌医用棉签2支，用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。另取1支棉签再进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9％无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。
6.4.3.2.6.检验操作：
将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.4.3.2.7.菌液计数：
取适宜稀释的菌液0.1ml（约50～100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。
6.4.3.2.8.阴性对照：
将无菌医用棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。平行制备两份样品。
6.4.3.2.9.培养及计数：
检验结束后，将需氧菌平皿倒置于30～35ºC培养箱培养3天计数。 6.4.3.2.10.可接受标准：
应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回
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收率应大于70%。
6.4.3.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数／试验菌涂布菌落数×100% 6.4.3.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 不锈钢载片擦拭回收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%）
第二次试验结果
名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 不锈钢载片擦拭回 金黄色葡萄球菌 1 2 铜绿假单胞菌 1 2 枯草芽孢杆菌 1 2 1 白色念珠菌 2 黑曲霉 1 2 金黄色葡萄球菌 1 2 铜绿假单胞菌 1 2 枯草芽孢杆菌 1 2 1 白色念珠菌 2 黑曲霉 1 2 9
收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%）
第三次试验结果
名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 不锈钢载片擦拭回收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%） 小结：
执行人： 复核人： 6.4.4.取样方法及检测 6.4.4.1.取样点的确定：
根据设备的结构，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。根据生产经验，我们选择最难清洗部位为投料口、料桶内壁、放料口。选择依据为投料口与物料接触时间较
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金黄色葡萄球菌 1 2 铜绿假单胞菌 1 2 枯草芽孢杆菌 1 2 白色念珠菌 1 2 黑曲霉 1 2 日期： 日期： 长，易粘附物料不易清洁。料桶内壁有结构变化易粘附物料、放料口为物料和洗水聚集处而不易被冲洗干净。
6.4.4.2.微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
微生物验证取样应在化学验证前取样，在确定的取样点不同部位取样。在取样前，先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中，充分振摇，作为供试品，按照薄膜过滤法进行检验。
6.4.4.3.化学验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
在确定的取样点取样。在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”测试方法进行检测。
6.5.设备清洁验证取样点确定表 设备名称 设备型号 取样点编号 1 2 3 4 5 6 7 双锥混合机 SH-5000L 取样方法 最终淋洗水 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 设备编号 设备位置 检验目的 外观、pH值 表面残留物 表面残留物 表面残留物 微生物限度 微生物限度 微生物限度 SBASH01 口服固体制剂车间总混室 取样点位置 放料口 投料口 料桶内壁 放料口 投料口 料桶内壁 放料口 6.6.验证重现性：该验证连续进行3次。 6.7.检测结果记录：
设备清洁验证检测结果记录（一）
清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 双锥混合机 SH-5000L 外观检查 设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值检测微生物限度检测结果 结果 11
可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7 结果评价
最终淋洗水与未清洁应无可见异物与不溶性微粒 用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1 应无污迹及可见残留物 ＜0.045mg/25cm2 -- -- -- 设备清洁验证检测结果记录（二）
淋洗水pH： 纯化水pH： -- -- -- -- ＜50CFU/25cm2 -- -- -- -- 清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7 结果评价
双锥混合机 SH-5000L 设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值检测微生物限度检测外观检查 结果 结果 最终淋洗水与未清洁应无可见异物与不溶性微粒 用过的纯化水pH值相-- 差范围应保证在±1 应无污迹及可见残留物 ＜0.045mg/25cm2 ＜50CFU/25cm2 -- -- -- 12
淋洗水pH： 纯化水pH： -- -- -- -- -- -- --
设备清洁验证检测结果记录（三）
清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批次： 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗受标水 准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7 结果评价 结论： 执行人： 复核人： 6.8.偏差及处理
本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。
6.9.方案修改记录
在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证小组批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。
7.验证总结报告：
验证结束应写出书面验证报告，验证报告与验证方案对应，并有结果评价与分析。对
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双锥混合机 SH-5000L 设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值检测微生物限度检测外观检查 结果 结果 最终淋洗水与未清洁应无可见异物与不溶性微粒 用过的纯化水pH值相-- 差范围应保证在±1 应无污迹及可见残留物 ＜0.045mg/25cm2 ＜50CFU/25cm2 -- -- -- 淋洗水pH： 纯化水pH： -- -- -- -- -- -- -- 日期： 日期： 验证结果的评审应包括：
·验证试验项目是否有遗漏？
·验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？ ·验证记录是否完整？
·验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要做进一步的补充试验？
生产部： 质量部：
车 间：
8.验证报告批准书 验证项目 SH-5000L双锥混合机（SBASH01）清洁再验证 通过验证试验提供数据，证明SH-5000L双锥混合机（SBASH01）验证要求及目的 按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。 验证报告名称 SH-5000L双锥混合机（SBASH01）清洁再验证报告 该设备清洁验证项目已全部完成；对该设备采用的清洗方法正确、合理、可行，清洁效果良好，符合全部验证标准。验证结果、验证报告及清洁规程均已审核无误，予以批准，该设备可按批准的清洁操作规程执行清洁操作。 验证总负责人签名： 日期： 9.附表：
附表1 清洁验证培训记录表 附表2 生产设备内表面积 附表3 偏差记录表 附表4 方案修改记录表 附表5 设备清洗记录
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附表1： 清洁验证培训记录表
清洁验证培训记录表 培训内容： 培训人： 培训 培训时间 姓名 部门 培训地点 姓名 部门 考核时间 姓名 考核 考核方式 部门 填写说明：培训后的效果评价方式分为1.课后笔试2.现场考核。 若为现场考核填写以下内容： 现场考核方法： 考核内容及过程： 考核结果：以上培训人员 人，参加现场考核人员 人，合格人数 人，其中考核不合格的有： 。 考核人申明：以上培训人员除考核不合格的人员外其他人员的培训经现场考核评价合格。 考核人： 日期：
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附表2：生产设备内表面积
生产设备内表面积 牛黄上清片 银柴颗粒 芪香益肾颗粒 √ √ √ 板蓝根颗粒（10g） √ √ √ 感冒退热颗粒 √ √ √ 大山楂颗粒 复方丹参片 设备名称 表面积(cm2) 当归片 三黄片 元胡止痛片 清眩片 利肺片 黄连上清片 复方桔梗止咳片 √ √ √ 小儿清肺止咳片 √ √ √ 舒筋活血片 妇科调经片 CH-200槽型混合机 YK160摇摆式颗粒机 LYK-200摇摆式颗粒机 FG-120沸腾干燥机 SH5000L双锥混合机 ZP-35D旋转式压片机（SBAXY01、03） 25480 7496 25392.8 48622.9 1415888.8 17199.4 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 16
QB-1000荸荠包衣机（SBABY01133387 ～05） 共用设备总表面积（cm2） √ √ √ √ √ √ √ - - 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1540079.9 1673466.9 1673466.9 1673466.9 1540079.9 1673466.9 1673466.9 1540079.9 1540079.9 1540079.9 1673466.9 √表示共用的设备。
17
附表3：偏差记录表
偏差记录表 偏差编号： 偏差描述： 对验证活动结果的影响：□大 □一般 □小 签名/日期： 原因分析： 签名/日期： 改善措施： 签名/日期： 改善结果： 签名/日期： 改善行动的结果对系统的验证的影响是否良好、符合验证要求：□是 □否 18
附表4：方案修改记录表
方案修改记录表 修改章节 修改前内容 修改后内容 修改提出人/时间 批准人/时间
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附表5：设备清洗记录
SH-5000L双锥混合机清洗记录
设备编号：SBASH01 项 目 操 作 内 容 操作情况 □ □ □ □ □ 清洗 操作人 1.清理前将状态标识更换为待清洁； 关闭电源，将双锥混合机进料口盖板和下料口阀门打开，用塑料刷子、毛巾将内、外表面清除至无可见残留物料，再用清洁毛巾对各部件表面擦拭至洁净无粉尘； 2.在下料口放置不锈钢桶（或盆），先用饮用水从投料口对混合筒内壁、混合筒、投料口、下料口反复冲洗至无粉尘；再关闭下料口加入适量75%乙醇,盖上盖板，开启双锥混合机进行清洁消毒，然后放出75%乙醇，同时对设备外表面进行清洁，用润湿后的毛巾按照从上到下的顺序擦拭； 3.在内外部清洗结束后用清洁毛巾擦拭外部积水，至外表面无水滴； 4.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间； 5.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。 操作时 年 月 日 间 时 分至 时 分 清洁效果确认： 合格□ 不合格□ 检查人： 检查时间： 年 月 日 时 分 备注 注：操作情况在□内划“√”，没操作的在□内划“－”，合格的□内划“√”
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SH-5000L双锥混合机 清洁再验证报告
验证报告的起草： 日期：
验证报告的审核： 日期：
验证报告的审核： 日期：
验证报告的批准： 日期：
1.概述
SH-5000L双锥混合机是我公司固体制剂车间用于物料混合设备。此设备一次混合物料体积大，并具有的转筒可同时进行二个方向的运动，一个为转筒的转动，另一个为转筒随摆动架的摆动。为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。 2.验证目的
通过验证试验提供数据，证明SH-5000L双锥混合机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。
3.职责
车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。
生产部：负责该方案和报告审核。
质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。
验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。 4.培训
在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。
5.风险评估
根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的范围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程》进行，详见：SH-5000L双锥混合机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-17）。
1
6.验证内容
6.1.参照检测对象的选择
该设备日常生产产品一览表 产品参数 产品名称 芪香益肾颗粒 板蓝根颗粒（10g） 每批重量 1400Kg 1800Kg 1800Kg 1800Kg 1800Kg 每批数量 7万袋 18万袋 10万袋 10万袋 12万袋 水中溶NOEL(mg/主药检测主药成分 解性 60kg体重) 方法 黄芪甲苷 （R，S）-告依春 连翘苷 -- 枸橼酸 丹参酮ⅡA 丹酚酸B 人参皂苷Rg1 人参皂苷 Rb1 人参皂苷Re 三七皂苷R1 难溶 难溶 难溶 -- 易溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 易溶 微溶 微溶 微溶 不溶 微溶 - - - -- - - - - 高效液相- - - 0.175 0.0175 - ＞7.5 - - 0.165 易致突变 0.165 高效液相色谱法 高效液相色谱法 高效液相高效液相色谱法 高效液相色谱法 色谱法 薄层色谱法 高效液相色谱法 高效液相色谱法 -- 滴定法 感冒退热颗粒 银柴颗粒 大山楂颗粒 复方丹参片 1800Kg 600万片 当归片 2000Kg 800万片 阿魏酸 大黄素 大黄酚 三黄片 1920Kg 800万片 盐酸小檗碱 黄芩苷 延胡索乙素 欧前胡素 4-甲氧基水杨醛 欧前胡素 2
元胡止痛片 1500Kg 600万片 舒筋活血片 1800Kg 1760Kg 600万片 320万片 清眩片
色谱法 黄连上清片 复方桔梗止咳片 小儿清肺止咳片 利肺片 牛黄上清片 妇科调经片 1500Kg 1800Kg 480Kg 300Kg 720Kg 640Kg 600万片 720万片 192万片 120万片 240万片 200万片 盐酸小檗碱 - 黄芩苷 - 黄芩苷 栀子苷 阿魏酸 芍药苷 易溶 - 微溶 - 微溶 微溶 易溶 - ＞7.5 - - - - - ＞0.175 1.765 高效液相色谱法 - 高效液相色谱法 - 高效液相色谱法 高效液相色谱法 本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。根据上表分析，故选牛黄上清片作为参照对象。
6.2.清洗方法
6.2.1.清理前将状态标识更换为待清洁； 关闭电源，将双锥混合机进料口盖板和下料口阀门打开，用塑料刷子、毛巾将内、外表面清除至无可见残留物料，再用清洁毛巾对各部件表面擦拭至洁净无粉尘。
6.2.2.在下料口放置不锈钢桶（或盆），先用饮用水从投料口对混合筒内壁、混合筒、投料口、下料口反复冲洗至无粉尘；再关闭下料口加入适量75%乙醇,盖上盖板，开启双锥混合机进行清洁消毒，然后放出75%乙醇，同时对设备外表面进行清洁，用润湿后的毛巾按照从上到下的顺序擦拭。
6.2.3.在内外部清洗结束后用清洁毛巾擦拭外部积水，至外表面无水滴。
6.2.4.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间。
6.2.5.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。
6.3.最终淋洗水法验证：
6.3.1.取样：用洁净的取样瓶从设备放料口取最后清洗水500ml，用于外观及pH值检测。
6.3.2.可接受限度标准
6.3.2.1.外观检查：最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。
6.3.2.2.pH值：最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在±1。 6.3.3.检测方法
3
6.3.3.1.外观检查：在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；
6.3.3.2.pH值对比检查：取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按《中国药典》2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。
6.4.表面擦拭法验证 6.4.1.可接受限度标准 6.4.1.1.残留物限度标准：
根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10μg/g≌10mg/Kg
表面残留物限度L（mg/25cm2）=10×下批产品每批批量（Kg）×25/共用设备直接接触药品内表面积：
共用设备总表面积S计算：
CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。 CH-200型槽型混合机内表面积S1： 料斗前后壁长L180cm； 料斗宽B152cm； 料斗高H168cm
CH-200型槽型混合机内表面积S1=料斗表面积
S1=2(L1B1+B1H1+L1H1) =2×（80×52+52×65+80×65） =25480cm2
LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，
LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S2：料斗梯形体上底边长L245cm，宽B223cm；下底边长：l2=36cm，b2=15cm；高H2=26.7cm；下料通道底边长a2=36cm，宽b2=15cm，高h2=36cm
LYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S2=料斗表面积+下料通道表面积。
H2L BL 2 BS2= 2 l2 b 2 2 l2 b 2 -（L2×B2+a2×b2）+2×（a2×h2+b2×H2） 2 6
26.7= 45 15 25 15 -（45×23+36×15）+2×（36×36+15×36） 45 2536 366 =25392.8cm2
QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。
QB-1000荸荠包衣机内表面积S3：上半径r3 54cm、下半径R3 36cm、母线L3 80cm QB-1000荸荠包衣机内表面积S3=圆台侧面积+底部圆面积 S3=π（r3+R3）L3+πr32
4
=3.14×（54+36）×80+×3.14×362 =26677.4cm2
ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台，转台为圆环形，料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4：大圆柱体圆半径R4 12.5cm、大圆柱体高度H4 30cm、圆台上半径r4 12.5cm 、圆台下半径A4 4.5cm、圆台母线L4 14cm、小圆柱体半径B4 4.5cm、小圆柱体高度h4 21cm、转台外圆半径C4 25cm、内圆半径D4 15.5cm
ZP-35D旋转式压片机内表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积 S4=π（C42 -D4 2）+2{（2πR4H4）+π（r4 +A4）L4+2πB4 h4}
=3.14×（252-15.52）+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×（12.5+4.5）×14+2×3.14×4.5×21} =8599.7cm2
YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。
YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：料斗长L5 43.5cm、宽B5 40.7cm、高H5 34cm。 YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。
S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5
=2×34×（43.5+40.7）+43.5×40.7 =7496cm2
FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为上下为空的圆柱体，料斗为上部为空的圆台体。
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6：料斗上口半径r6 65cm、下口半径R6 25cm、母线l6 64cm、沸腾室半径A6 65m、高度h6 70cm
FG-120型沸腾干燥机内表面积S6=沸腾室内表面积+圆台表面积 S6=2πA6h6+π（r6+R6）l+πR62
=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252
=48622.9cm2
SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。
SH-5000型双锥混合机内表面积S7：料口上半径r7 200cm、下半径R7 125cm、母线L7 91.8cm、混合室半径A7 900cm、高度H7 200cm
SH-5000型双锥混合机内表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积 S7=2【π（r7+R7）L7+πR72】+2πA7H7
=2×【3.14×（200+125）×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200
5
=1415888.8cm2
根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：
10 下一批产品批量（Kg）
25cm2/棉签共用设备直接接触药品总内表面积（cm2）25=10×300× =0.045mg/25cm2
1673466.9即最大允许残留量为：0.045mg/25cm2。
6.4.1.3.微生物取样可接受标准：＜50CFU/25cm2。 6.4.2.化学残留取样方法回收试验 6.4.2.1.样品的涂布
取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm×100 mm的区域；配制浓度为40µg/ml 的黄芩苷对照品溶液，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm×100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.4.2.2.取样方法：
将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。
6.4.2.3.检测方法：
a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A，以0.05%磷酸为流动相B，按下表中的规定迸行梯度洗脱；检测波长为 240nm，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
b.对照品溶液制备：取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含黄芩苷60μg，即得。
c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。
6
d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。
6.4.2.4.可接受标准：
回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。 6.4.2.5.计算：
回收率=测得量/涂布量*100%
相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100% 6.4.2.6.回收取样法检测结果 板号 1 2 3 4 5 6 涂布量 (µg) 59.61 59.61 59.61 59.61 59.61 59.61 测得量(µg) 44.63 42.09 42.07 42.33 44.45 41.73 回收率(%) 74.88 70.61 70.57 71.02 74.58 70.01 71.94 3.03 平均回收率(%) 回收率RSD(%) 小结：化学残留取样回收率均大于70%，经过验证化学残留取样可以达到要求。 执行人： 复核人： 6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验 6.4.3.1.菌液的制备
6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备
接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，30～35℃培养18～24小时。取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU工作菌液。
6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备
接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3天。取上述培养物用0.9％无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工作菌液。
6.4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备
接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，20℃～25℃培养5～7天，加入3～5ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50～100CFU的工
日期： 日期： 7
作菌液。
6.4.3.2.试验操作过程 6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备
6.4.3.2.2.载片脱脂：处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。
6.4.3.2.3.菌液滴染
将经灭菌的载片（50mm×50mm）平铺于无菌平皿内，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50～100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。
6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备
因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm×50mm），标注清晰。菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。
6.4.3.2.5.擦拭取样：
取无菌医用棉签2支，用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。另取1支棉签再进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9％无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。
6.4.3.2.6.检验操作：
将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。
6.4.3.2.7.菌液计数：
取适宜稀释的菌液0.1ml（约50～100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45℃左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。
6.4.3.2.8.阴性对照：
将无菌医用棉签用0.9％无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。平行制备两份样品。
6.4.3.2.9.培养及计数：
检验结束后，将需氧菌平皿倒置于30～35ºC培养箱培养3天计数。 6.4.3.2.10.可接受标准：
8
应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。
6.4.3.2.11.计算
回收率%=擦拭回收菌落数／试验菌涂布菌落数×100% 6.4.3.2.12.检验结果
第一次试验结果
名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 不锈钢载片擦拭回收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%） 0 63 65 90
第二次试验结果
金黄色葡 名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 0 60 62 萄球菌 1 89 84 0 64 0 58 60 2 79 铜绿假单胞菌 1 70 69 0 62 0 71 68 2 68 枯草芽孢杆菌 1 85 79 0 65 0 75 78 2 73 1 81 82 0 80 0 52 48 白色念珠菌 2 83 黑曲霉 1 56 54 0 45 2 61 0 62 64 89 0 58 0 49 56 81 金黄色葡萄球菌 1 74 72 0 66 0 53 52 75 0 62 0 64 67 86 2 69 铜绿假单胞菌 1 72 69 0 50 0 62 57 73 0 70 0 76 74 88 2 66 枯草芽孢杆菌 1 71 78 0 52 0 68 62 75 0 72 0 40 42 84 2 81 1 81 83 0 56 0 46 49 92 0 43 白色念珠菌 2 85 黑曲霉 1 56 53 0 51 2 49 9
不锈钢载片擦拭回收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%）
0 67 74 0 58 63 74 0 53 89 0 56 55 80 0 68 86 0 73 71 90 0 84 75 0 70 77 74 0 56 89 0 48 52 96 第三次试验结果
名称 项目 试验菌菌落计数 平均菌落数 不锈钢载片阴性 不锈钢载片擦拭菌落数 平均菌落数 不锈钢载片擦拭回收率（%） 玻璃载片阴性 玻璃载片擦拭菌落数 平均菌落数 玻璃载片擦拭回收率（%） 0 72 74 88 0 78 75 89 0 75 0 65 68 96 金黄色葡萄球菌 1 82 84 0 72 0 67 69 97 0 71 0 69 71 82 2 85 铜绿假单胞菌 1 73 71 0 71 0 76 73 84 0 72 0 78 75 87 2 69 枯草芽孢杆菌 1 89 87 0 69 0 80 77 90 0 71 0 51 47 85 2 84 1 87 86 0 74 0 50 48 87 0 43 白色念珠菌 2 85 黑曲霉 1 53 55 0 46 2 57 小结：微生物擦拭回收率均大于70%，经过验证微生物擦拭方法可以达到要求。 执行人： 日期： 复核人： 6.4.4.取样方法及检测 6.4.4.1.取样点的确定：
根据设备的结构，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。根据生产经验，我
10
日期： 们选择最难清洗部位为投料口、料桶内壁、放料口。选择依据为投料口与物料接触时间较长，易粘附物料不易清洁。料桶内壁有结构变化易粘附物料、放料口为物料和洗水聚集处而不易被冲洗干净。
6.4.4.2.微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
微生物验证取样应在化学验证前取样，在确定的取样点不同部位取样。在取样前，先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中，充分振摇，作为供试品，按照薄膜过滤法进行检验。
6.4.4.3.化学验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：
在确定的取样点取样。在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30°角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”测试方法进行检测。
6.5.设备清洁验证取样点确定表 设备名称 设备型号 取样点编号 1 2 3 4 5 6 7 双锥混合机 SH-5000L 取样方法 最终淋洗水 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 棉签擦拭 设备编号 设备位置 检验目的 外观、pH值 表面残留物 表面残留物 表面残留物 微生物限度 微生物限度 微生物限度 SBASH01 口服固体制剂车间总混室 取样点位置 放料口 投料口 料桶内壁 放料口 投料口 料桶内壁 放料口 6.6.验证重现性：该验证连续进行3次。 6.7.检测结果记录：
设备清洁验证检测结果记录（一）
清洁时间：2018年08月08日 产品名称：牛黄上清片 产品批次：180801 设备名称 设备型号 检测项目
双锥混合机 SH-5000L 外观检查 设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值检微生物限度检测结测结果 果 11
可接淋洗水 受标准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7 结果评价
应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 无可见异物与不溶性微粒 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 -- -- -- 最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在±1 ＜0.045mg/25cm2 淋洗水pH：6.77 纯化水pH：6.85 未检出 未检出 未检出 -- -- -- 符合规定 -- ＜50CFU/25cm2 -- -- -- -- 2/80%=2CFU/25cm2 5/80%=6CFU/25cm2 2/80%=2CFU/25cm2 设备清洁验证检测结果记录（二）
清洁时间：2018年08月12日 产品名称：牛黄上清片 产品批次：180802 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗水 受标准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7
双锥混合机 SH-5000L 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 无可见异物与不溶性微粒 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 -- -- -- 12
设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值微生物限度检测结果 检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的纯化水-- pH值相差范围应保证在±1 ＜0.045mg/25cm2 淋洗水pH：6.79 纯化水pH：6.85 未检出 未检出 未检出 -- -- -- ＜50CFU/25cm2 -- -- -- -- 5/80%=6CFU/25cm2 10/80%=12CFU/25cm2 5/80%=6CFU/25cm2 结果评价
符合规定 设备清洁验证检测结果记录（三）
清洁时间：2018年08月14日 产品名称：牛黄上清片 产品批次：180803 设备名称 设备型号 检测项目 可接淋洗水 受标准 擦拭 1 2 3 4 5 6 7 结果评价 检验报告附后。
结论：按照批准的清洁验证方案对设备进行清洁验证，连续三批次验证检测结果均符合可接受标准。 执行人： 复核人： 6.8.偏差及处理
本次验证过程出现的偏差应详细记录在附件3“偏差记录表”中，验证小组根据公司《偏差管理规程》认真仔细地分析原因并提出解决方案并监督实施。
6.9.方案修改记录
在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证小组批准后方可执行，并记录在附表4“方案修改记录”中。
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双锥混合机 SH-5000L 外观检查 应无可见异物与不溶性微粒 应无污迹及可见残留物 无可见异物与不溶性微粒 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 无污迹及可见残留物 -- -- -- 设备编号 SBASH01 设备位置 口服固体制剂车间制粒室 表面残留物/pH值微生物限度检测结果 检测结果 最终淋洗水与未清洁用过的纯化水-- pH值相差范围应保证在±1 ＜0.045mg/25cm2 淋洗水pH：6.77 纯化水pH：6.83 未检出 未检出 未检出 -- -- -- 符合规定 ＜50CFU/25cm2 -- -- -- -- 4/80%=5CFU/25cm2 3/80%=4CFU/25cm2 6/80%=8CFU/25cm2 日期： 日期： 7.验证总结：
7.1.验证结论及评价分析：按照批准的验证方案对口服固体制剂车间的SH-5000L双锥混合机（SBASH01）进行清洁再验证，设备棉签擦拭与最终淋洗水外观检查、化学残留、微生物限度、pH值检查结果均符合验证标准，验证试验项目无遗漏，验证实施过程中未对验证方案作修改，验证记录完整，未出现偏差，验证合格。
7.2.建议:
7.2.1.每三年至少做一次再验证。再验证可按原验证方案进行。 7.2.2.设备更换、改造、大修后必须做再验证。 生产部： 质量部：
车 间：
8.验证报告批准书 验证项目 SH-5000L双锥混合机（SBASH01）清洁再验证 通过验证试验提供数据，证明SH-5000L双锥混合机（SBASH01）验证要求及目的 按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。 验证报告名称 SH-5000L双锥混合机（SBASH01）清洁再验证报告 该设备清洁验证项目已全部完成；对该设备采用的清洗方法正确、合理、可行，清洁效果良好，符合全部验证标准。验证结果、验证报告及清洁规程均已审核无误，予以批准，该设备可按批准的清洁操作规程执行清洁操作。 验证总负责人签名： 日期： 9.附表：
附表1 清洁验证培训记录表 附表2 生产设备内表面积 附表3 偏差记录表 附表4 方案修改记录表 附表5 设备清洗记录
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附表1： 清洁验证培训记录表
清洁验证培训记录表 培训内容： 培训人： 培训 培训时间 姓名 部门 培训地点 姓名 部门 考核时间 姓名 考核 考核方式 部门 填写说明：培训后的效果评价方式分为1.课后笔试2.现场考核。 若为现场考核填写以下内容： 现场考核方法： 考核内容及过程： 考核结果：以上培训人员 人，参加现场考核人员 人，合格人数 人，其中考核不合格的有： 。 考核人申明：以上培训人员除考核不合格的人员外其他人员的培训经现场考核评价合格。 考核人： 日期：
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附表2：生产设备内表面积
生产设备内表面积 牛黄上清片 银柴颗粒 芪香益肾颗粒 √ √ √ 板蓝根颗粒（10g） √ √ √ 感冒退热颗粒 √ √ √ 大山楂颗粒 复方丹参片 设备名称 表面积(cm2) 当归片 三黄片 元胡止痛片 清眩片 利肺片 黄连上清片 复方桔梗止咳片 √ √ √ 小儿清肺止咳片 √ √ √ 舒筋活血片 妇科调经片 CH-200槽型混合机 YK160摇摆式颗粒机 LYK-200摇摆式颗粒机 FG-120沸腾干燥机 SH5000L双锥混合机 ZP-35D旋转式压片机（SBAXY01、03） 25480 7496 25392.8 48622.9 1415888.8 17199.4 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 16
QB-1000荸荠包衣机（SBABY01133387 ～05） 共用设备总表面积（cm2） √ √ √ √ √ √ √ - - 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1522880.5 1540079.9 1673466.9 1673466.9 1673466.9 1540079.9 1673466.9 1673466.9 1540079.9 1540079.9 1540079.9 1673466.9 √表示共用的设备。
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附表3：偏差记录表
偏差记录表 偏差编号： 偏差描述： 对验证活动结果的影响：□大 □一般 □小 签名/日期： 原因分析： 签名/日期： 改善措施： 签名/日期： 改善结果： 签名/日期： 改善行动的结果对系统的验证的影响是否良好、符合验证要求：□是 □否 18
附表4：方案修改记录表
方案修改记录表 修改章节 修改前内容 修改后内容 修改提出人/时间 批准人/时间
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附表5：设备清洗记录
SH-5000L双锥混合机清洗记录
设备编号：SBASH01 项 目 操 作 内 容 操作情况 1.清理前将状态标识更换为待清洁； 关闭电源，将双锥混合□ 机进料口盖板和下料口阀门打开，用塑料刷子、毛巾将内、外 表面清除至无可见残留物料，再用清洁毛巾对各部件表面擦拭 至洁净无粉尘； 2.在下料口放置不锈钢桶（或盆），先用饮用水从投料口对混□ 合筒内壁、混合筒、投料口、下料口反复冲洗至无粉尘；再关 闭下料口加入适量75%乙醇,盖上盖板，开启双锥混合机进行 清洗 清洁消毒，然后放出75%乙醇，同时对设备外表面进行清洁， 用润湿后的毛巾按照从上到下的顺序擦拭； 3.在内外部清洗结束后用清洁毛巾擦拭外部积水，至外表面无□ 水滴； 4.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的□ 清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，存放于洁具存放间； 5.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁□ 完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。 操作时 年 月 日 操作人 间 时 分至 时 分 清洁效果确认： 合格□ 不合格□ 检查人： 检查时间： 年 月 日 时 分 备注 注：操作情况在□内划“√”，没操作的在□内划“－”，合格的□内划“√”
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