白化病的遗传流行病学研究

弘，２ｆ（　，　｝。　ｌ　：　（　一　：　，．　白化病的遗传流行病学研究④　龚瑶琴邵常顺　郑红陈丙玺郭亦寿　（山求医科大学医学遗传研究室济南２５００１２）　Ｒ　６　６｜　’搞翼本文应甩分离分析和血缘分析方法，对山束省１　００余万人群遗传病调在中发现的３，个　白化病核心家系进行了分析。结果表明：白化病存在遗传异质性．为多基因常染色体隐性遗　白化病是Ｇａｒｒｏｄ最初研究的４种遗传性代谢病之一。不同人群中的患病率差异很　大　，有的地区高达ｔ／２ｏ０，有的地区则低于ｔ／２０Ｏ０Ｏ，根据我们在山东省的调查，白化病　的患病率为０．０５５５‰（１／１８０００）ｍ。一般认为白化病为常染色体隐性遗传，但有人发现两　个白化病患者婚配，其子代均正常，说明白化病至少存在两种不同的遗传类型　；发式实　验也支持白化病存在遗传异质性的观点　。由于该病在一般人群中的患病率较低，对其　进行遗传流行病学分析比较困难。这不仅不便于了解一般人群中白化病的遗传负荷，也　给遗传咨询带来诸多不便。尽管国外有些作者估计了某些群体审白化病的遗传参数，但　这些参数可能并不适用于中国人群，国内滁少数地区作过白化病的流行病学调查外　，尚　无遗传流行病学分析的报道，关于我国人群中自化病的遗传参数尚属空白。为此，我们采　用分离分析和血缴分析的方法，对山东省１００余万人的遗传病群体调查中发现的３７个白　化病核心家系进行了遗传流行病学分析。　ｌ捕倒来漂及分析方法　１．１病例来源　本组病例来自山东省遗传病调查资料　，患者均经临床医师明确诊断为白皮肤型白　化病，调查其家庭成员的发病情况，绘制家系圈。　１，２分析方法　１．２．１分离分析　采用Ｍｏｒｔｏｎ（１　９５９）介绍的简单分离分析方法　。本组资斟收集方　法在遗传流行病学上属不完全确认（确认概率为Ｏ．ｓ８４３），在不完全确认条件下进行假设　检验和最大』Ｉ；ｃ然值估计（１，２）。作者应用ＢＡＳＩＣ语言编制计算机程序，在ＩＢＭ镦机上　计算。　Ｐ（，一１）一｛　【　（１一　）　】）／｛　（：一　）［１一（１一　）　】）　（１）　Ｐ（ｒ＞１）一｛（１一　）【ｌ一（１一却０　一　叫ｆｒ　１）『｛　如　（１一　）【ｌ一（１一声　）　］）（２）　１．２．２血刍８｝分析　根据Ｍｏｒｔｏｎ（１９ｓ０）的遗传负荷理论　，致病基因的遗传负荷由随　机负荷　和近婚负荷Ｂ组成，其中　国车亢于１９９２年Ｂ月４日收到　维普资讯 http://www.cqvip.com

遗　传　学　报　，一日　（３）　Ｂ一，（Ｆ一　）／一　（４）　式中，为群体患病率，　为一般群体近婚系数的标准差，　为一般群体平均近婚系　数，Ｆ为先证者平均近婚系数。　隐性致病基因数的最小估计值　一Ｂ　，　各致病基因的平均频率ｑ一　，Ｂ，携带者频率为２（ａ＋　）。计算中所需的　和　值取各地汉族人群调查值的合并计算值　，ａ一０．０００６３８３，口一０．００００３８６０。　２结果　２．１家系分析　本文通过３７名先证者调查到３１个大家系，包括３７个核心家系，５４名患者。５４名患　者中，男性患者３５名，女性患者１　９名，男性患者显著多于女性患者（　一４．７４，Ｐ＜０．０５），　性比为ｌ＿８４；５４名患者中，家族性病例（家族中有１名以上患者）３５例，占６４．１８％，孤立　病例（家族中只有１名患者）１　９例，占３５．１　９西。３５例家族病例中，同胞患病者３３侧，所　有患者的父母均表型正常，未发现连续传递和交叉遗传现象。　２．２分离分析　３７个核心家系的患者数ｒ在同胞数ｆ中的分布如表ｌ。分离分析结果表明：当Ｐ一　０．２５，　一０时，ｕ，一１．５７９１，ＫＰＰ一３２２　７８３３，ｕ　一３．３６４７，　一４９．８０００，Ｋｖ　一　１　２３．３９６，砟Ｐ一０．００７７（Ｐ＞０．０５），礁　一０．２２７３（Ｐ＞０．０５）。　表ｌ患者数（ｒ）在同胞敦（ｓ）中的分布　Ｔａｂｌｅ　Ｉ　Ｄｉ　ｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｆｆｅ￣ｔｅｄ（ｒ）ａｍｏｎｇ　ｓｉｂ　ｓ（ｓ）　５＼ｒ　ｌ　２　３　合计　Ｔｏｔａｌ　１　Ｊ　１　２　，　３　ａ　３　２　２　２　４　９　４　１３　２　●　６　６　２　２　７　‘　ｊ　１　台　计　２２　ｌ３　２　５７　Ｔｏｔａｌ　２．３近婚水平及血缴分析　在５４例患者中，ｌ０例来自近亲婚配，占１８．５２弼，其中９例来自表兄妹婚配，１例来　自表兄妹婚配，先证者的平均近婚系数为　Ｆ—ｆ８×１／１　６－＋－１×１／６４）／３７—０．Ｏ１　３９３５８１　依式３，４计算得Ａ—Ｏ．００００４３２９６，Ｂ—ｏ．０１９１ｉ　９４７６，因而基因数目的最小估计直　＃一８，平均基因频率口一Ｏ．００２３，群体中携带者频率为０．０３８３。　维普资讯 http://www.cqvip.com

３期　龚瑶琴等：白化病的遗传流行病学研究　３讨论　３．１家系分析和分离分析　本文共收集白化病患者核心家系ｊ７个，发现患者５４名ｏ５４名患者中，家族性病例３５　侧，其中３３倒为同胞息病，所有患者的父母均正常，未发现连续传递和交叉遗传现象，表　明本组资料符合常染色体隐性遗传；在进行分离分析时，假设白化病符合常染色体隐性遗　传，分离比ｐ一０　２５，散发频率　一０，检验结果表明：蓐Ｐ一０．００７７（Ｐ＞０．０５），　怒，一０ｌ２２　７３（Ｐ＞０．０５），接受常染色体隐性遗传无散发病例的假设。　３．２基因数　血缘分析结果表明白化病存在遗传异质性，至少受８个隐性基因控制，各位点的平均　基因频率为０．００２３，群体中致病基因携带者的频率为０．０３８　３。支持白化病有多个基因的　证据有：１．早在１９５２年Ｔｒｅｖｏｒ—Ｒｏｐｅｒ报道了１对白化病夫妇所生的３个子女均表型正　常　；２．如果白化病为单基因常染色体隐性遗传，来自表兄妹婚配的患者占全部患者的比　例的预期值为７．７８％，而本文观察到的５４名患者中９名来自表兄妹婚配，占ｌ６．６７％，显　著高于预期值，说明白化病不符台单基因常染色体隐性遗传；３．发式实验结果也支持白化　病存在遗传异质性∞。　３．３性比　家系分析和分离分析结果均表明白化病为常染色体隐性遗传病，理论上男女发病机　会相等。但在本组资料中，男性患者显著多于女性患者，患者性比为１．８４。家系分析结果　表明，３７个核心家系中未发现Ｘ连锁隐性遗传家系。在其它的一些研究中也观察到男性　患者多于女性患者的现象，如Ａｑｕａｒｏｎ调查的２７６名白化病患者中，男性患者１６０名，女　性患者１１　３名，男性息者显著多于女性息者，患者性比为１．４２　。其原因有待进一步研　究。　３．４近婚效应　根据Ｗｒｉｇｈｔ平衡定律，隐性遗传病的群体患病率是隐性致病基因频率ｇ和群体中　平均近婚系数　的函数。在平衡条件下，群体中各种基因型的频率是：显性纯台子一　＋　唧９，杂合子一ｚｅｑ（ｔ－－，Ｏ，隐性钝合子一ｇ。＋ａｐｑ。因此，群体患病率的大小由致病基因　频率　和平均近婚系数　决定，而且基因频率愈低，由近婚造成的患者比例高。在本组资　料中，５４名患者中１０名来自近亲婚配，占１８．５２弼。根据遗传负荷理论，近婚后代白化病　的预期患病率为　＋ＢＦ，在堂（袁）兄妹婚配情况下，其子代白化病的患病率为０　００１２　３８，　比一般群体患病率（０．５５５‰）高２２倍。　说明避免近亲结婚是降低白化病患病率的有效　途径。　参　考　文　献　郭亦寿等，Ｉ９９３ｎ山东医科大学学报，３１（４）：２７Ｉ一２　７｜　杜若甫等，１９８１　中华医学杂志，６１：７２３－－７２８　张盎安等，Ｉ９８８。遗传，１０（１）：３７—３８　ＡｑｕａＴＯｎ　Ｒ．１９９０．Ｐａｅｄｉａｔ　ｒ　Ｇｅｌ－ｌｅｔ．，１１：２５　一２６３　Ｍｏ　ｒｔｏｎ　ＮＥ，１９５９．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｃｎｅｔ１１：Ｉ－－１６　ＭｏｎｏＤ　ＮＥ．１９６０．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ　Ｇｅ１１　４￣ｔ．．１２　Ｊ３４Ｂ一３６３　ｌ＇ｒｅｖｏ卜＆０ｐｅ　ｃ　ＰＤ　１９５２．Ｂ　ｒｉｃ．ＪＯｐｈｔｈａｊｔｏｏｌ。３６：１０７—一ｌ０●　维普资讯 http://www.cqvip.com

１７２　遗　传　学　报　２ｌ卷　８　Ｗｉｔｋｏｐ　ＣＪ　ｆ　．１９７０．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ．．２２：，　一７●　９　Ｗｏｏｌｆ　ＣＭ　ｆ　ａ１．ｔ９６９．Ｓｃｉｅｎ‘ｅ，１６４：ｊ０—３７　Ｓｔｕｄｙ　ｏｕ　Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ＡｌｂｉｎｉｓｍＸ　Ｇｏｎｇ　Ｙａｏｑｉａ￥Ｍｏ　Ｃｈａｎｇｓｈｕｎ　Ｚｈｅｎｇ　Ｈｏｎｇ　Ｃｈｅｒｔ　Ｂｉｎｇｘｉ　Ｇｕｏ　Ｙｉｓｈｏｇ　（Ｌａｂｏｒｏｔｅｒｙ。｝Ｍｅｄｌｃａｌ　Ｇｅｎｆｔｉ￣ｓ　ｓ　４ｎａ。＾ｌ　Ｍ　‘｜ｌ　Ｕｎｉ：，ｆｎｉｔｙ　２５００ｔ２）　Ａｂ０Ｉｒａｃｔ　Ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ａｎａＩｙｓｉ　ｓ　ａｎｄ　ｃｏｎｓａｎｇｕｉｎｉｔｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｗｅｒｅ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｔｏ　３７　ａｌｂｉｎｉｓｍ　ｆａ—　ａｒｌｌｉｅｓ　ａｓｃｅｒｔａｉｎｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｓｈａｎｄｏｎｇ　ｐｒｏｖｉｎｃｅ　ｆＰ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｈｅｔｅｒ－　ｏＴｅＤｅｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｏｕｒ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔ　ａｌｂｉｎｉｓｍ　ｉｓ　ａｎ　ａｕｔｏｓｏｍａ１　ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ　ｄｉ－　ｓｅｎｓｅ　ｗｉｔｈ　ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｓ．Ｔｈｅ　ｌｅａｓｔ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｏｃｉ　ｉＳ　８．Ｔｈｅ　ａｖｅｒａｇｅ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｄｅｔｒｉｍｅｎｔａｌ　ｇｅｎｅｓ　ｉｓ　０．００２３，ａｎｄ　３．８３弼ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ　ｉｎ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｏｐｕｌａｔｉ－　Ｏｎ　ａｒｅ　ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｔｈｅ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　ｏｆｆｓｐｒｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｉｒｓｔ　ｃｏｕｓｉｎ　ｍａｒｒｉａｇｅｓ　ｗｏｕｌｄ　ｂｅ　２２　ｔｉｍｅｓ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅｒａｌ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．　Ｋ町ｗｏｒｄｓ　Ａｌｂｉｎｉｓｍ，Ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｃｏｎｓａｎｇｕｉｎｉｔｙ　ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｒ　Ａｕｔｏｓｏｍａ１　ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ　ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ，Ｉｎｂｒｅｅｄｉｎｇ　ｅｆｆｅｃｔ　Ｒｅｏｅｌｖｅｄ　Ａｕｇｕ　ｓｔ　４．１９９２