・４０・ Ｊ 考用临床医药母志 ｏｕｍａ１ ｏｆ Ｃ１ｉｎｉｅ￣Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１５年第１９卷第１１期……………… Ｂｍｉｌ基因在胰腺癌中的表达及其临床意义 李慧 ，贺恒鹏 ，于雯婷 ，崔吉香 （中国医科大学附属第四医院，１．输血科；２．检验科，辽宁沈阳，１１００３２） 摘要：目的探讨Ｂｍｉｌ基因在胰腺癌及癌旁组织中的表达。方法选取胰腺癌患者的病理组织８６例，癌旁正常组织 ８０例。应用半定量ＲＴ－ＰＣＲ法检测Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ表达情况，分析其与Ｉ临床病理特征及预后的关系。结果 与癌旁组织 相比较，Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ在胰腺癌中的表达明显升高。Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ的表达与患者的年龄、性别和分化程度无关，而与 肿瘤的ＴＮＭ分期、淋巴结转移以及术后３年生存率有关（Ｐ＝０．０１９、０．００６、０．００２）。结论胰腺癌的发生、发展有显著相关陛。 关键词：Ｂｍｉｌ；胰腺癌；ＲＴ－ＰＣＲ；临床意义 中图分类号：Ｒ ７３５．９文献标志码：Ａ文章编号：ｌ６７２－２３５３（２０１５）１１－０４０－０３ ＩＸ）Ｉ：１０．７６１９￣ｃｍｐ．２０１５１１０１２ Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ的含量高低与 Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｍｉ ｌ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ＬＩ Ｈｕｉ ，ＨＥ Ｈｅｎｇｐｅｎｇ２，ＹＵ Ｗｅｎｔｉｎｇ ，ＣＵＩ Ｊｉｘｉａｎｇ （１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆｂｌｏｏｄ ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ；２．ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，１１００３２） ＡＢＳＴＲＡＣｒ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｍｉｌ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｉｓｕｅｓ ｏｆ ８６ ｃａｓｅｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ８０ ｃａｓｅｓ ｏｆ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｅｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ．Ｓｅｍｉ－ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＲＴ—ＰＣＲ ｗａｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｂｍｉｌ ｇｅｎｅ ｍＲＮＡ，ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｗａｓ ａｎａ— ｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ａｄｊａｃｅｎｔ ｔｕｍｏｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｂｍｉｌ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｕｅｓ ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ．Ｂｍｉｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｗａｓ ｎｏｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐａ． ｔｉｅｎｔ Ｓ ａｇｅ，ｇｅｎｄｅｒ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（Ｐ＞０．０５），ｂｕｔ ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｍｉｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＴＮＭｓｔａｇｅ，ｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄ３一ｙｅａｒｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ（Ｐ＝０．０１９，０．００６， ０．００２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｃｏｎｔｅｎｔ ｏｆ Ｂｍｉｌ ｇｅｎｅ ｍＲＮＡ ｉｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｃｉ— ｄｅｎｃｅ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：Ｂｍｉｌ；ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ；Ｉ ＰＣＲ；ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ 胰腺导管腺癌（ＰＤＡＣ）是一种常见的恶性肿 ＰＤＡＣ中也呈现出高表达，但其在ＰＤＡＣ的临床 意义及具体功能尚不十分清楚。该实验主要通过 ＲＴ－ＰＣＲ的方法，研究Ｂｍｉｌ基因在ＰＤＡＣ中的表 瘤，其发病率有明显增高的趋势，９Ｏ％的病人在诊 断后１年内死亡，５年生存率不到５％｜１ｊ。因此， 探索相关的指标以指导早期诊断、治疗、评估预 后、改善患者的生存质量是非常必要的。 Ｂｍｉｌ基因被认为是Ｃ—ＭＹＣ原癌基因的协 达，分析其与患者临床病理参数以及预后的关系， 探讨Ｂｍｉｌ基因与ＰＤＡＣ生物学行为的相关性以 及可能的发病机制，为临床对ＰＤＡＣ的早期诊断 和治疗提供新的理论依据。 同基因，在人类许多肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、食管 癌、乳腺癌、前列腺癌等的发生和发展都和Ｂｍｉｌ 的过量表达有关，提示Ｂｍｉｌ基因在研究肿瘤的 发病机制和治疗等方面有着重大的临床意 义［２一 。最近的研究【 １ｊ表明，Ｂｍｉｌ基因在 收稿日期：２０１４—１２—２５ １材料与方法 １．１ ＲＮＡ的提取及反转录 ①从之前保存在一８０℃冰箱中取出组织块 第１１期 李慧等：Ｂｍｉｌ基因在胰腺癌中的表达及其临床意义 ・４１・ 重量约１００ ｎａｇ，放在ＥＰ管中后用一次ｌ生研磨棒轻 术前未进行任何的放疗或化疗等抗癌治疗。 １．４数据处理 轻研磨至匀浆状，加入１ ｍＬ，Ｉ１一 试剂，室温静置 ５ ｍｉｎ；②加人２００止氯仿，振荡１５Ｓ，室温静置 ５ ｍｉｎ，在低温高速离心机以４℃、１２ ０００ ｒ／ｒｎｉｎ离 心１５ ｍｉｎ；③吸取上层液体转至另一新ＥＰ管中， 加入５００止异丙醇，混匀后室温静置１０ｍｉｎ， ４℃、１２０００ｒ／ｍｉｎ离心１ ０ｍｉｎ；④弃上清，加入 １ ｍＬ７５％乙醇，置于４℃、１００００ ｒ／ｍｉｎ离心 采用ＳＰＳＳ １３．０统计学软件对数据进行统计 学分析，半定量ＲＴ—ＰＣＲ结果选用ｔ检验分析， 计数资料采用．）（ 检验，患者预后分析采用ｋａｐｌａｎ— ｍｅｉｅｒ法，ｌｏｇｉｓｔｉｃ－ｒａｎｋ进行检验，尸＜０．０５为差异 有统计学意义。 ５ｍｉｎ，弃上清；⑤加入ＤＥＩ）Ｃ处理后的水２０～ ２结 果 ４０止，，经反复吹打溶解ＲＮＡ；⑥取２ ，抽提的 加入９８止０．１％ＤＥＰＣ灭活ＲＮＡ酶的去离 子水中；⑦用反转录试剂盒将总ＲＮＡ反转录为 ｃＤ Ｉ ｅＤＮＡ可直接用于ＰＣＲ扩增。 １．２ ＲＴ．ＰＣＲ扩增反应 引物的设计与合成。参照Ｇ－ｅｎｂａｎｋ中注册 的Ｂｍｉｌ基因序列，用Ｐｒｉｍｅｒ５．０软件进行分析设 计ＰＣＲ引物，交由上海生工生物工程技术服务有 限公司合成，引物序列及片段长度如表ｌ所示。 表１引物序列 ＰＣＲ扩增反应。ＰＣＲ反应体系２５止，具体 如下：ｄＮＴＰ ２．０肚Ｌ，Ｂｍｉ １上下游引物各 １．０ Ｌ，ＧＡＰＤＨ上下游引物各１．０／，Ｌ，Ｔａｑ聚 合酶、０．１ ５ Ｌ，ｃＤＮＡ１．０ Ｌ。反应条件为： ９４℃变性４５ Ｓ，５５℃退火４５ Ｓ，７２℃延伸６０ Ｓ， 共３５个循环，结束后再７２℃总延伸１０ ｍｉｎ。 ＰＣＲ产物琼脂糖凝胶电泳及结果判定。 ＰＣＲ产物以１５ ｇ／Ｌ制备１．５％的琼脂糖凝胶，加 ５ｔｚＬ ＰＣＲ产物，并设定电泳参数为１１０ ｍＶ电压、 ４５ ｍｉｎ。经凝胶图像分析仪分析电泳条带亮度并 拍照，用ＱｕａｔｉｔｙＯｎｅ软件进行灰度值的比较。以 ＧＡＰＤＨ作为内参照，计算记录Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ 的相对表达量。 １．３组织标本的收集 研究对象为中国医科大学附属第四医院 ２０１１年１０月一２０１４年１月有完整病例资料的 ＰＤＡＣ患者的病理组织８６例，每例患者手术取切 除的Ｐ Ｃ组织，同时取其离癌组织边缘２ ｃｍ以 上的癌旁组织８０例，且病理证实无癌细胞浸润。 详细记录病人的性别，年龄及临床特征，患者在手 ２．１ Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ在ＰＤＡＣ中的表达情况 对ＲＴ－ＰＣＲ产物进行琼脂糖凝胶电泳分析， Ｂｍｉｌ基因和ＧＡＰＤＨ内参基因共同扩增后， ＰＤＡＣ Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ条带亮度明显高于癌旁 组织。经凝胶图像分析仪分析电泳条带亮度并进 行灰度值结果显示，Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ在ＰＤＡＣ 组织中为（１．５８±０．４９），与癌旁组织的（０．３１± ０．２３）相比较，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０００１）。 ２．２ Ｂｍｉｌ的表达与ＰＤＡＣ患者临床病理特征 之间的关系 将８６例ＰＤＡＣ的Ｂｍｉｌ基因平均表达值作 为ｃｕｔ—ｏｆｆ值，将Ｂｍｉｌ基因的含量分为高表达组 和低表达组，其中高表达组４５例，低表达组４１ 例，分析其与ＰＤＡＣ临床病理特征之间的关系。 结果发现Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ的表达与患者的年 龄、性别及分化程度无关（Ｐ＞０．０５）；而与肿瘤 的ＴＮＭ分期、淋巴结转移有关，差异具有统计学 意义（Ｐ＜０．０５），见表２。 表２ Ｂｒｏｉｌ蛋白表达与ＰＤＡＣ患者临床病理特征的关系 ］￣ａｉｌ基因ｍＲＮＡ表达 病理特征 例数 低表达高表达 Ｐ （ ＝８６）（ ＝４１）（Ｈ：４５） ２．３ Ｂｍｉｌ ｍＲＮＡ的表达与预后的关系 运用Ｋａｌｐａｎ－ｍｅｉｅｒ生存分析Ｂｒｏｉｌ ｍＲＮＡ表 达与ＰＤＡＣ患者术后３年随访存活率的关系， ＢｍｉｌｍＲＮＡ高表达者生存时间更短［ ＝９．１５６， ・４２・ 实用临床医药杂志 第１９卷 Ｐ＝０．００２，中位生存时间分别为（１７．０±５．０１） 月、（２５．０±１．９９）月］；说明ＢｍｉｌｍＲＮＡ表达上 调影响患者的预后。 ３讨论 ＰｃＧ家族最初是在果蝇体内作为同源盒基因 （Ｈｏｘ）的抑制因子被鉴定和发现，ＰｃＧ蛋白通过 形成巨大的多目标复合物，作用在染色体上的不 同位点，致使染色体变构，调控基因的表达［８ｌ。 Ｂｍｉｌ基因是第一个被鉴定的ＰｃＧ家族基因，人 Ｂｍｉｌ基因位于人１０号染色体短臂１区３带 （１０ｐ１３），该区主要与恶性淋巴瘤和儿童白血病的 染色体移位有关。在动物模型和体外模型中， Ｂｒｏｉｌ能引起细胞的转化和促进肿瘤的生长ｌ＿９ｊ。 Ｂｍｉｌ通过与ｃ—Ｍｙｃ蛋白共同作用抑制 ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ基因位点，由于不同的阅读顺序， ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ编码２种不同结构的蛋白的表达 ｐ１６ｉｎｋ４ａ和ｐ１９ ａｒｆ。ｐ１６ｉｎｋ４ａ是一个周期性依 赖蛋白激酶抑制因子，可以抑制周期蛋白Ｄ— ＣＤＫ４／６复合物的形成，激活Ｒｂ信号通路，抑制 细胞增殖；ｐ１９ｉｎｋ４ａ可以通过抑制ＭＤＭ２诱导 ｐ５３信号通路，阻止细胞周期停滞和细胞凋亡，因 此当Ｂｍｉｌ基因高表达时，通过抑制ｐｌ６ｉｎｋ４ａ和 ｐ１９ ａｒｆ，从而促进细胞增殖、阻止细胞凋亡＿１ 。 在本实验中，作者通过对Ｂｍｉｌ基因在ＰＤＡＣ 中的表达情况进行研究，用ＲＴ－ＰＣＲ的方法测定 了Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ在ＰＤＡＣ和癌旁组织含量。 结果显示，Ｂｒｏｉｌ基因ｍＲＮＡ在ＰＤＡＣ组织中的 表达明显高于癌旁组织，含量表达差异具有统计 学意义。在以往的研究ｌ０ ｊ中也表明，与正常组 织相比，Ｂｍｉｌ蛋白在ＰＤＡＣ癌中呈高表达，而且 在胰腺炎和胰腺上皮内瘤样病变组织中，Ｂｍｉｌ 的表达含量也升高Ｉ ，提示Ｂｍｉｌ的过度表达可 能与ＰＤＡＣ的发生有关。 通过分析Ｂｍｉｌ基因ｍＲＮＡ的表达与患者的 病理参数之间的关系发现，Ｂｍｉｌ的表达与患者的 年龄、性别以及分化无关，差异无统计学意义；而 与肿瘤的ＴＮＭ分期、淋巴结转移以及术后３年 生存率有关，随着肿瘤浸润深度加深以及淋巴结 转移，Ｂｍｉｌ基因的表达含量也随之升高，提示 Ｂｍｉｌ的过度表达可能与ＰＤＡＣ恶性程度高和预 后不良有关。在急性髓性白血病、食管癌患者中， Ｂｍｉｌ蛋白阳性表达者的生存时间明显比Ｂｍｉｌ蛋 白阴性表达者生存时间明显缩短［¨＿１ ２＿。以上的 研究表明，Ｂｍｉｌ可能作为一种癌基因与ＰＤＡＣ的 发展及预后有关，具有重要的临床意义。 通过上述研究，Ｂｍｉｌ作为一种癌基因与 ＰＤＡＣ的发生、发展及预后密切相关，但目前其分 子发病机制还未完全阐明，是否可将其作为 ＰＤＡＣ分子治疗的新靶点，将是未来需要研究的 方向。 参考文献 ［１］ Ｓｉｎｇｈ Ｍ，Ｍａｉｔｒａ Ａ．Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉａｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏ— ｇＹ，２００７，７（１）：９． １２ Ｊ ０Ｄｉｍｒｉ Ｇ Ｐ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｊ Ｌ，Ｊａｍｂｓ Ｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｂｍｉｌ ｏｎｃｏ． ｇｅｎｅ ｉｎｄｒｉｃｅｓ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｓ ｈｕｍａｎ ｍａｎｍｌｒａｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００２，６２（１６）： ４７３６． １３］ＤｕｔｔｏｎＡ，ＷｏｏｄｍａｎＣＢ，ＣｈｕｋｗｕｍａＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｂｍｉｌ ｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｅｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ ｏｎｃｏｇｅｎ ＬＭＰ１ ａｎｄ ｒｅｇｕ— ｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖｉｒａｌ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｒｎ— ｐｈｏｒｎａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９（６）：２５９７． ［４］ Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｒ，Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ Ｔ，Ｔａ０ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｎａｄ ｓｔｅｒｎ ｃｅｌ１ ｒｅｎｅｗａｌ ｆａｃｔｏｒ Ｂｍｉｌ ａｓｓｏｃｉａｔｓｅ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｏｅｓｏｐｈａｇｅｓｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ ｐｒｅｏｐｅｒａ— ｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＢＭ．Ｃ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２（１０）： ４６１． ［５］ Ｓｉｄｄｉｑｕｅ Ｈ Ｒ，Ｐａｒｒａｙ Ａ，Ｚｈｏｎｇ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｂｍｉｌ，ｓｔｅｍ ｅｅｌ１ ｆａｃｔｏｒ ａｃｔｉｎｇ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｓｅｒｕｍ－ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃａｕｓｉｏｎ ａｎｄ ａｆｒｉｃａｎ ａｍｅｒｃａｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２０１３，８（１）： ｅ５２９９３． ［６］Ｔａｔｅｉｓｈｉ Ｋ，Ｏｈｔａ Ｍ，Ｋａｎａｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｍ ｃａｌｌ ｆａｃｔｏｒ Ｂｍｉｌ ｉｎ ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｓｅｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２（２３）： ６９６０． ［７］ Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｒｏｍｅｒｏ Ｃ，Ｒｏｏｍａｎ Ｉ，Ｓｋｏｕｄｙ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｐｉ— ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓＢｍｉ１ ａｎｄＲｉｇｎｌＢ ａｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｒ一 。ｄ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｎａｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔｌａ ａｄｅｎｏｅａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２ｏｏ９，２１９（２）：２０５． ［８］ Ｚｈｏｕ Ｊ，Ｘｕ Ｙ，Ｈａｏ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｓｅｌｆ—。ｒｅｎｅｗ￣ａｎｄ ｔｕｎ￣ｏｒｉｇｅｎｉｅｉｔｙ ｂｙ ｌｅｎｔｉｖｉｕｒｓ—’ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｂｍｉｌ ｓｈＲＮＡ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ—Ｇｅｒｍａｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１１，１０ （１１）：６３６． ［９］ Ｇｉｌ Ｊ，Ｂｅｒｎａｒｄ Ｄ，Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ．Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｇｒｏｕｐ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ ａｎｄｅａｃｅｒ［Ｊ］．ＤＮＡｃ Ｂｉｏｌ，２００５， ２４（２）：１１７． ［１０］ＣａｏＬＸ，Ｂｏｍｂａｒｄ Ｊ，ＣｉｎｔｒｏｎＫ，ｅｔ ａ１．Ｂｍｉｌ ａＳ ａ／ｌｏｖｅｌｔａｒ— ｇｅｔ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｃｎａｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌ１ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１１， １１２（１０）：４０９． ［１１］Ｋｉｍｕｒａ Ｍ，Ｔａｋｅｎｏｂｕ Ｈ，Ａｋｉｔａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｂｍｉｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｆａｔｅ ｖｉａ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ＷＷＯＸ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｓｍａｌｌ—ｃｅＵ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２０１１，１０２（５）：９８３． ［１２］Ｚｈａｎｇ Ｘ Ｙ，Ｓａｎｔｕｃｃｉｏｎｅ Ａ，Ｌｅｔｍｇ Ｃ，ｅｔ ａＩ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｇｌｉａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｉｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｄｅ ｂｙ Ｂｍｉｌ ｔｈｒｏｕｇｈ ＢＭＰ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｇｌｉａ，２０１１，５９（７）： １１１８．