01-12 DNA与其靶向分子相互作用研究进展

1999年8月

高等学校化学学报

　　　　　CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES　　　　　

No.8　

1210～1217　

[综合评述]

3

DNA与其靶向分子相互作用研究进展

张蓉颖　庞代文　蔡汝秀

(武汉大学化学学院,武汉,430072)

摘要　DNA与其靶向分子相互作用的研究不仅对阐述一些抗肿瘤、抗病毒药物及致癌物的作用机理,而且对进一步指导人工核酸酶的合成及DNA高级结构研究等方面的工作都具有重要意义.本文着重评述了近年来不同结构类型的DNA靶向分子与DNA相互作用研究方面的进展.关键词　DNA,DNA靶向分子,相互作用,抗生素分类号　O605

1953年Watson和Crick[1]提出DNA的双螺旋结构模型,从分子水平上阐述了生命遗传信息通过DNA的半保留复制机理,从此生物学进入了分子生物学的新时代.有关生物基本遗传物质DNA的研究也就成为分子生物学和生物化学的重要课题,其中以DNA为作用靶点的分子,即DNA靶向分子与DNA之间相互作用的研究一直是一个比较活跃的领域.早在60年代,意大利、法国、日本及美国的一些实验室就开展了有关DNA2蒽环抗生素道诺霉素(daunomycin,DNM)加合物的研究,发现蒽环化合物通过其带正电荷的糖残基与DNA之间

的静电作用及蒽环平面与DNA的嵌入结合而形成加合物.道诺霉素的抗癌作用,与其能够和DNA形成加合物也是密切相关的.分子生物学和分子药理学的发展使人们能够从基因水平上理解某些疾病的发病机理,并通过分子设计来寻找有效的治疗药物.DNA靶向化合物成为很重要的药物选择对象.临床上使用的许多抗癌药物都以DNA为作用的主要靶点,通过与癌细胞DNA发生相互作用破坏其结构,进而影响基因与表达的功能,表现出抗癌活性.一些抗病毒药物如治疗艾滋病的药物也是以DNA为作用靶点的分子.此外,一些致癌物也能与DNA形成加合物,这种DNA加合物也是可能癌变的预警标志物.

因此,DNA与其靶向分子相互作用的研究不论是对阐述抗癌、抗病毒药物的作用机理、药物的体外筛选,还是对致癌物的致癌机理的研究都是非常有意义的.本文对DNA靶向分子与DNA的相互作用研究进展作一简要评述.

1　不同DNA靶向化合物与DNA的相互作用

影响DNA靶向分子与DNA相互作用的因素很多,最重要的是分子结构.因此,探讨DNA靶向分子的结构与其对DNA的识别模式和其生物活性之间的关系,对于设计具有特定

功能的DNA靶向分子是很重要的.1.1　金属配合物

无机金属离子配合物,尤其是过渡金属离子配合物构成了DNA靶向化合物的一大类,

收稿日期:1998212204.联系人:庞代文.第一作者:张蓉颖,女,23岁,博士研究生.

3国家自然科学基金(批准号:29773034,39770220,39370213)、教育部留学回国人员科研基金和湖北省自然科学基金(批准号:96J037)资助课题.

No.8张蓉颖等:DNA与其靶向分子相互作用研究进展　　　1211

这类化合物具有两大用途:(1)可望设计成人工核酸酶,从而实现对DNA链上某些位点的

特异性剪切;(2)可望设计并合成出性能优良的抗肿瘤药物或抗病毒剂.

1.1.1　金属卟啉配合物　金属卟啉是一类广泛存在于自然界中的生物活性物质.阳离子的四(42N2甲基吡啶基)卟啉(TMPyP)及其金属配合物比阴离子型卟啉对癌细胞的光动力效应强,因而被当作DNA靶向模型化合物而广泛研究,其结构见图1.研究表明,这类阳离子卟啉不仅在癌症与肿瘤的光动力疗法中有诱人的前景[2],而且具有抗逆转录病毒作用.一般认为,没有轴向配体的金属卟啉阳离子优先嵌入

(C=胞嘧啶;G=鸟嘌呤)序结合在5’2CG23’

列的碱基对平面之间[3],同时引起DNA构象相应的变化[4].具有轴向配体的金属卟啉阳离子因其产生较大的空间阻碍,则以空间匹配及静电作用优先对DNA螺旋小沟中连续的AT(A=腺嘌呤;T=胸腺嘧啶)碱基对[A]n・[T]n(n>2)识别[5].除了中心金属离子、卟啉

Fig.1　SturctureofM(TMPy-P)母核上的取代基体积及卟啉的荷电性以外,溶M=metalions.液的离子强度也是影响卟啉和金属卟啉与DNA结合模式的一个重要因素.遗憾的是,虽然有关卟啉2DNA间相互作用的研究已开展很多,但迄今尚未找到不同结合模式与其生物活性间的关系,因此探讨在生物体内具有最佳活性的作用模式十分重要.

另外,卟啉分子在与DNA结合的基础上,经过光活化[6],电化学活化[7]或在氧及其它化学活化剂如超氧化物离子[8]存在的情况下,能选择性地断裂DNA,因此可将其看作是双功能化合物.并且这种双功能性可通过修饰而将其设计成序列选择性更好的人工核酸酶或抗癌药物.

1.1.2　铂配合物　自60年代Rosenberg[9]发现顺二氯二氨合铂(󰂫)的抗癌活性以来,有关顺铂及其它具有类似结构的平面四边形铂配合物的抗癌活性研究一直非常活跃[10,11].目前除顺铂及卡铂已用于临床外(其结构见图2),还有几种也已处于临床实验阶段.大量研究表明,这类药物的抗癌活性与其能和

Fig.2　Structuresofcis-platin(A)andcarboplatin(B)

DNA链共价结合并导致DNA结构变化的

能力密切相关[12,13].有关铂抗癌药物的结构与其生物活性及毒副性间的关系,Hambley[14]做了详细的综述.由于顺铂及其类似物具有很强的毒副作用,而且某些肿瘤对它们产生抗药性,所以开发能克服抗药性或具有广谱抗肿瘤活性的铂配合物成为目前及今后研究的重点.

[15]

Sadler等合成了一种双(氨基膦)铂配合物cis2{PtCl[Me2N(CH2)2PPh22N,P]・[Me2N(CH2)2PPh22P]}Cl,与顺铂相比,该配合物能够以一种新的螯合物开环机理选择性地与DNA碱基G结合,并且A2780细胞系对其所产生的抗药性要比顺铂低得多.

1.1.3　其它过渡金属配合物　具有八面体结构的过渡金属配合物,尤其是Ru,Rh,Co配合物与DNA相互作用的研究也一直受到人们的重视.许多Ru配合物具有的独特发光性能,使其成为研究DNA性质的一种有效的光物理和光化学探针[16,17].因此某些DNA序列特异性识别分子可以作为由基因突变所引起的特殊的DNA拓扑形变的结构探针,也可作为诊断试剂.另外,许多Ru配合物还可作为DNA损伤的光敏剂[18],即活化的Ru配合物与DNA鸟

1212高等学校化学学报　　　　　　　　　　　　　　Vol.20

嘌呤间的电子转移产生鸟嘌呤自由基,经一系列反应,最终导致DNA断链.值得一提的是,

[19]2+

Jacquet等报道了在可见光照射下,Ru(tap)2(bpy)(tap=1,4,5,82四氮杂菲咯啉;bpy=2,2’2联吡啶)能与DNA小沟中鸟嘌呤上的—NH2共价结合而形成一种光加成物,这一作用模式使其有望成为一类新的、能够代替顺铂类的抗癌药物.Co(Phen)2+菲咯2(Phen=1,102啉)与双链DNA(dsDNA)的相互作用,普遍认为是由配体1,102菲咯啉环平面嵌入双链DNA(dsDNA)的碱基对之间所致.但最近的研究表明[20],在较高离子强度时,Co(Phen)2+与ds23.这说明嵌DNA的相互作用表现为嵌入相互作用;而在较低离子强度时则为静电相互作用

入相互作用和静电相互作用随离子强度不同可以相互转化.1.2　DNA靶向抗生素

1.2.1　多肽及蛋白质类抗生素　博莱霉素(Bleomycin,BLM)是一种天然存在的糖肽,是此类抗生素的代表,临床上常被用来治疗头、颈及鳞状细胞癌.其结构通常可分为3个功能区(见图3):N2端,主要与金属离子和氧结合并切断DNA;糖残基被认为是分子对细胞表面进行识别的功能区;由二噻唑与不同阳离子取代基所构成的C2端则构成DNA的识别区.BLM的抗癌活性被认为是在Fe或Cu等具有氧化还原活性的金属离子与氧同时存在的条件下,断裂DNA所致.虽然BLM分子对单链DNA(ssDNA)的切割机理已比较清楚,但它

Fig.3　StructureofBLM

对dsDNA的序列特异性切割机理直到最近才有较多报道.Vanderwall等[21]提出一种新的模型,认为BLM分子无需从DNA链上解离,即可同时催化互补的双链被切割.当然BLM能对DNA进行序列特异性剪切首先取决于C2端对DNA的识别.有关BLM2DNA识别的模式也有不同的解释[22～24].Manderville等[25]用二维NMR及约束分子动力学方法对Zn(󰂫)・BLM与一种核苷酸八聚物d(CGCTAGCG)2的相互作用进行研究,认为BLM2DNA间究竟采取何种结合模式取决于DNA的碱基序列.进一步的研究将通过对BLM分子不同功能区的修饰,以增强其对DNA分子的特异性识别能力,并降低其毒副作用及某些肿瘤细胞对其所产生的抗药性.

近年来,从海洋生物中还发现了一系列高活性的抗癌肽,其结构多为小分子环肽.它们不仅抗癌活性高,且稳定性好.有关此类抗癌肽作用机制的研究尚需进一步探索.1.2.2　蒽环抗生素　蒽环抗生素是一类研究得比较多的抗癌抗生素,阿霉素(Adriamycin,ADM)、道诺霉素(DNM)是这一家族中比较重要的两种抗生素,其结构见图4.此外还有诺加霉素(Nogalamycin,Ng)、阿克拉霉素A等,其共同的结构特征是含有一个由3个共平面的六元环所构成的四氢并四苯醌发色团.

关于ADM的生物活性机理研究,迄今有两种观点:一种认为ADM直接与DNA相互

Fig.4　StructuresofDNMandADM

No.8张蓉颖等:DNA与其靶向分子相互作用研究进展　　　1213

作用(即经典的嵌入结合)而导致对DNA复制及转录过程的抑制[26];另一种观点则认为

[27]

ADM可诱导氧自由基的形成,从而导致对核酸的切割.

[28]

Weiner等用电子顺磁共振方法(ElectronParamagneticResonance,EPR)分别研究了ADM与dsDNA、ssDNA及tRNA的结合作用,认为ADM必须先与核酸结合,然后才可产

生能切割核酸的・OH,这与Schuster等人的观点相似[29],即认为具有蒽醌结构的衍生物可以被设计成人工核酸酶,并且与含双功能基团的天然核酸内切酶相比,蒽醌衍生物具有结构简单、合成方便等优点,因此有很大的研究与应用价值.

[26]

Frederick等研究发现,DNM与ADM相比虽然仅在C14位上存在着微小差别,却导致了溶液中的溶剂分子、离子或其它一些大配体如聚胺、蛋白质等对DNM󰃗ADM2DNA加合物产生不同的作用.此研究结果有助于指导改进现有药物的化学结构,从而改善其生物活性.

蒽环类抗生素的共同缺点是骨髓抑制作用及造成的心脏毒性比较大,因而临床应用上受到一定的.近来人们已致力于发展疗效相当而心脏毒性较小的药物,其中蒽吡唑类成为较有希望的替代品,其结构为在ADM的发色团上并上一个吡唑五环,保持嵌入DNA所需平面型及静电要求,但能够阻止半醌自由基的形成(半醌自由基的形成被认为是导致膜脂过氧化,引起组织损害的主要原因).1.2.3　烯二炔抗生素类　烯二炔是一类在临床与理论研究中都有很大价值的抗癌抗生素,

这类抗生素结构上的独特之处在于其分子中含有一个张力较大的烯二炔环,一个能与靶

.研究表明这类抗生素通过与DNA接近的引导系统,另有激发系统以激活并起动级联反应

.DNA序列特异性结合并进而引起ss2或dsDNA的损伤而表现出生物活性

新制癌素(NCSChrom)是一种较早发现的此类抗生素(结构见图5),在自然界中与其宿主蛋白质以1∶1的配合物形态存在.研究表明[30],NCSChrom通过糖残基(22N2methylfucosamine,NMF)识别T・A碱基对并引导NPH(naphthoate)嵌入5’2CT󰃗5’2AG序列的碱基对间,同时烯二炔环(Tetrahy2droindecene,THI)定位于小沟中从而实现对.近年来新发现dsDNA的特异性结合及切割

Fig.5　StructureofNCSchrom

或合成的此类抗生素还有DynemycinA,Calicheamicin,EsperamicinA及C1027等[31,32].

1.2.4　乙撑亚胺型抗生素　乙撑亚胺型DNA靶向分子是一类重要的烷化剂,丝裂霉素C(MitomycinC,MC)作为一种临床上常用的重要抗肿瘤剂,是这类化合物的代表物,其结构见图6.研究表明,MC所具有的抗肿瘤能力及强细胞毒性均与它和DNA双链共价交联的能力有关.作为一种生物还原性烷化剂,MC在与DNA结合之前,必须经一还原活化过程,活化后的MC先与DNA结合使之单烷基化,然后产生双烷基化产物[33].进一步研究表

[34]

Fig.6　StructureofMitomycin

明,MC在单烷基化DNA时具有高度的序列选择性,即优先与5’CG和5’GG序列上的鸟嘌呤结合.

1214高等学校化学学报　　　　　　　　　　　　　　Vol.20

2　DNA与其靶向分子相互作用的模式

虽然DNA靶向化合物的数量非常之大,但与DNA的结合模式归纳起来大致可分为非

共价结合、共价结合和剪切作用三类.2.1　非共价结合

(1)静电结合,即分子通过非特异性的相互作用结合于带负电荷的DNA双螺旋外部.通常认为这种作用模式在作为药物的应用上价值不大,但也并非完全如此.例如,TMPyP金属卟啉带正电的侧链与DNA磷酸酯骨架间的静电作用对它能嵌入结合在GC碱基对之间起了必不可少的稳定作用.

(2)嵌插结合,即在碱基对之间嵌入平面的或几乎平面的芳香环系统.嵌插结合的作用力来自芳环的离域Π体系与碱基的Π体系间的Π2Π相互作用及疏水相互作用.这是药物分子与DNA发生作用的最重要的形式之一.通常稠合芳环体系都倾向于结合在GC富集区[35],而对于一些含有庞大取代基的分子,如吡啶环取代的卟啉分子在与DNA作用时,吡啶环取代基会尽量旋转,以保持与母环的共平面,从而形成良好的堆积形状与DNA碱基嵌合.当DNA靶向分子嵌入DNA碱基对之间后,有的可以直接抑制DNA复制与转录的功能;有的则在经过进一步活化后,使DNA断裂受损而影响其功能.(3)沟结合,即DNA靶向分子与DNA的大沟或小沟的碱基对边缘直接发生相互作用.通常非稠合的芳环体系能通过一定的旋转后结合在小沟中AT富集区[36],并且在靶向分子的供体基团与小沟中A的N3或T的O2这些受体间常常有氢键形成.纺锤菌素和Hoechst33258两种经典的小沟结合分子与DNA切割剂(如阳离子卟啉)连接后,可以得到亲和性及对AT序列选择性都明显增强的人工核酸酶[37,38].近年来发展起来的反义寡聚核苷酸,因其能按照严格的碱基对互补原则,通过Hoogsteen氢键结合在双螺旋DNA的大沟中而形成局部的三螺旋结构,因而可精确识别核酸所携带信息的特异性序列.因此一方面可通过将一些具有特定功能的活性基团缀接于寡聚核苷酸末端,而得到高度选择性的人工核酸酶或药物分子原型;另一方面如已知靶分子的核苷酸序列,有可能根据反义寡聚核苷酸的碱基序列直接写下抑制物的化学结构,这点十分有利于药物分子的合成.2.2　共价结合以及剪切作用

与非共价结合作用相比,DNA靶向分子与DNA共价结合的序列特异性识别能力要强得多.例如duocarmycin及其衍生物(其结构见图7),只能在DNA小沟中对AT富集区识别,分子中活泼的环丙烷与小沟内特定碱基序列中A的N3共价结合后导致在该位点脱去嘌

呤[39,40].晶体衍射及其它一些方法也都证实了顺铂中的Pt原子能够与DNA小沟中同一条Fig.7　Structureof(+)-duocarmycin

链上相邻鸟嘌呤[d(GpG)]的N7共价结合形成链内加成物,并使DNA双链解旋及产生弯曲,以便于含有高淌度基因结构的蛋白质的结合.

BLM是一种典型的DNA切割化合物,分子结构的特殊性使其能够识别并结合在DNA

中5’2GC23’序列的鸟嘌呤上,然后经一系列化学反应最终导致DNA断链,这种双功能性对于设计人工核酸酶及发展有效的抗肿瘤药物都具有非常重要的指导意义.事实上,已有大量研究根据这一原理把对DNA具有剪切功能的分子与能对DNA序列进行特异性识别的分子

No.8张蓉颖等:DNA与其靶向分子相互作用研究进展　　　1215

连接起来,以合成序列特异性更高的人工核酸酶或抗肿瘤药物.

3　常用研究方法及其特点

DNA与其靶向分子间的相互作用研究,以其在药物设计与合成及药物作用机理研究方

面的重要意义,引起众多学者的兴趣.许多方法及技术被引入此研究领域.3.1　序列凝胶电泳及足印迹分析技术

序列凝胶电泳及足印迹分析技术是生物学中用来研究DNA与其它分子相互作用最基本

的两种手段[41].凝胶电泳可以考察DNA剪切或其它分子与DNA螺旋共价结合留下的永久性“痕迹”,研究其它分子与DNA作用的序列特异性;而对于多数与DNA发生非共价结合的分子来说,足印迹法及转录足印迹法是确定其结合位点的比较好的实验方法,其中转录阻断的方法更易判断序列特异性较高的药物结合位点.3.2　光谱法

.许多DNA靶向分子或本DNA分子中的碱基具有光学活性,在260nm附近处有吸收身具有光学活性,或与DNA结合后产生光学活性,因此用光谱方法通过考察DNA结合其靶向分子后结构上的变化来研究结合机理,是非常有效和应用最为广泛的方法.其中紫外󰃗可见吸收光谱是研究DNA与其靶向分子相互作用的一种最方便、最常用的技术.通常其它分子与DNA结合后会导致其吸收谱带变宽、吸收峰红移及减色效应.尤其是当其它分子以嵌入方式结合在双螺旋碱基对之间时,变化会更加明显[42].而线二色光谱(LD)由于采用了与固定光轴方向平行或垂直的平面偏振光,不仅能快速区分经典的嵌入结合作用与沟结合、静电结合等其它模式,而且还可以获得DNA靶向分子结合在DNA螺旋上时准确的方向信息及动力学数据[43].与其类似的圆二色光谱(CD)则是以高频变换的左旋或右旋偏振光作为入射光,一方面根据DNA在260nm处的吸收能提供有关其结构的信息;另一方面对一些本身虽然没有CD信号,但在与DNA结合后能产生诱导CD的分子,可获取一定的有关其结构的间接信息.

共振喇曼光谱(RR)及时间分辨共振喇曼光谱技术(TR3)近年来在DNA加合物的结构研究中应用较为普遍[4,5,44].该方法的最大优点就是通用性好,因而不论在均相还是多相介质中都可以方便地应用,并有可能提供多相微环境对其它分子与DNA相互作用的影响[45].3.3　电化学方法

采用电化学方法研究其它分子与DNA的相互作用,虽然在一定程度上受分子电活性与否的,但对于一些吸收光谱比较弱,或由于其电子跃迁谱带与DNA的发生重叠,而无法用诸如紫外󰃗可见等方法来研究的分子,却有可能用直接或间接伏安法方便地进行研究[20,46～48].尤其是对于一些主要通过静电结合模式与DNA作用的分子,采用表面电化学方法可获得许多其它方法无法得到的信息.基于DNA修饰电极发展起来的表面电化学方法[20,47],具有简便、可靠、DNA用量少等优点.仅用3～15Λg的DNA即可获得许多相互作用的热力学及动力学参数.而常规的溶液电化学方法,需用数百毫克的DNA,并且一些参数无法得到.最近我们还以C60为对象,用电化学方法研究了非电活性分子与DNA的相互作用,拓展了电化学方法在其它分子与DNA相互作用研究中的应用.

此外还有许多其它物理化学方法,诸如:平衡渗析、粘度测定及NMR等被用于DNA靶向分子与DNA相互作用机理研究.对于DNA与其靶向分子结合后所引起的结构变化,用X射线晶体衍射并通过分子动力学模拟计算,可获取非常详细的靶向分子与DNA结合位点及

1216高等学校化学学报　　　　　　　　　　　　　　Vol.20

结构变化的信息,以及一定的动力学数据,因此是研究DNA靶向分子与DNA相互作用非常

有力的工具.总之,对于DNA靶向分子󰃗DNA复杂体系的研究,仅仅用单一方法是远不能令人满意的,必须综合运用各种方法和手段进行全方位的研究才能得到比较可靠的结论.

4　展　　望

综上所述,40多年来人们对于DNA与其靶向分子相互作用的研究取得了一定的理论和实际应用成果.当然,也还存在着许多有待解决的问题,例如,迄今为止的多数DNA靶向分子只具有对特定位点的识别能力,而非一定长度的序列特异性基因片断的识别.可以预计今后的研究将会在以下几方面有新的发展.

(1)进一步深入研究DNA靶向药物的作用机理,从而指导新药的合成及体外筛选工作,尤其是寻找具有高序列选择性或能对不同细胞活动周期的DNA进行识别的DNA靶向药物的研究将会受到更多的重视.

(2)合成出既具有高度专一性,又能按照人们预先设计的位点切割DNA的人工核酸酶.对于基因分离、大片段基因序列分析以及肿瘤基因治疗等方面的研究将具有重要意义.(3)通过对某些重要的环境污染物或致癌物与DNA的分子识别研究,揭示某些基因突变产生的原因,并由此开发出新的高灵敏监测此类污染物或致癌物的传感器.

(4)通过蛋白质模拟化合物与DNA相互作用的研究将有助于理解一些生命过程的机理.(5)合成各种有效的光物理、光化学及电活性DNA结构探针,将有助于阐明DNA高级结构的生物学意义.总而言之,DNA与其靶向分子相互作用的研究涉及许多相关学科,如生物学、化学、物理学及计算机科学等,因而加强各学科之间的协作必将推动这一研究领域的进步.由于相当一部分DNA靶向分子与DNA的相互作用取决于在空间及能量匹配基础上所产生的分子间非共价键力,因此近年来迅速发展起来的超分子化学理论必将对此类研究产生指导作用.

参　考　文　献

　1　CAOKai2Ming(曹凯鸣),LIBi2Yu(李碧羽),PENGZe2Guo(彭泽国).AnIntroductiontotheChemistryofNucleic

Acids(核酸化学导论),Shanghai:FudanUniversityPress,1991:1

　2　MastruzzoA.,WoisardD.D.F.,RizzrellE.etal..PhotochemistryandPhotobiology,1996,60:316　3　MarzilliL.G.,BanvilleD.L.,ZonG.etal..J.Am.Chem.Soc.,1986,108:4188

　4　WheelerG.V.,ChinskyL.,MiskovskyP.etal..J.BiomolecularStructure&Dynamics,1995,13:399　5　WheelerG.V.,LaigleA.,ChinskyL..J.BiomolecularStructure&Dynamics,1997,15:107　6　PraseuthK.,GaudemerA.,VerlhacJ.B.etal..PhotochemistryandPhotobiology,1986,44:717　7　RodriguezM.,KodadekT.,TorresM.etal..BioconjugateChem.,1990,1:123　8　WareB.W.,SkorobagatyA.,DabrowiakJ.C..Biochemstry,1986,25:6875　9　RosenbergB.,vanCampL.,TroskoJ.E.etal..Nature,1969,222:385

　10　NararroJ.A.R.,SalasJ.M.,RomeraM.A.etal..J.Med.Chem.,1998,41:32　11　TakaharaP.M.,RosenzweigA.C.,FrederickC.A..Nature,1995,19:49　12　BrownS.J.,KellettP.J.,LippardS.J..Science,1993,261:603　13　ReedijkJ..Chem.Commun.,1996:801

　14　HambleyT.W..CoordinationChemistryReviews,1997,166:181　15　HabtemariamA.,SadlerP.J..Chem.Commun.,1996:1785　16　PyleA.M.,BartonJ.K..Prog.Inorg.Chem.,1990,38:413

　17　LincolnP.,TuiteE.,NordenB..J.Am.Chem.Soc.,1997,119:14

No.8张蓉颖等:DNA与其靶向分子相互作用研究进展　　　1217

　18　MesmaekerA.K.D.,LecomteJ.P.,KellyJ.M..Top.Curr.Chem.,1996,177:25

　19　JacquetL.,DaviesR.J.H.,MesmaekerA.K.D.etal..J.Am.Chem.Soc.,1997,119:11763

ζaH.D..Anal　20　PangD.W.,Abrun.Chem.,1998,70:3162　21　VanderwallD.E.,SiuManLui,WeiWu.etal..Chemistry&Biochemistry,1997,4:373　22　TuetingJ.L.,SpenceK.L.,ZimmerM..J.Chem.Soc.DaltonTrans.,1994:551　23　LevyM.J.,HechtS.M..Biochemistry,1988,27:27

　24　BlaskoA.,BrowneK.A.,BruiceT.C..J.Am.Chem.Soc.,1994,116:3726　25　MandervilleR.A.,EllenaJ.F.,HechtS.M..J.Am.Chem.Soc.,1995,117:71　26　FrederickC.A.,WilliamsL.D.,UghettoG.etal..Biochemistry,1990,29:2538　27　PowisG..Free.Rad.Biol.Med.,19,6:63

　28　FeinsteinE.,CanaaniE.,WeinerL.M..Biochemistry,1993,32:13156　29　BreslinD.T.,SchusterG.B..J.Am.Chem.Soc.,1996,118:231

　30　XiaoLianGao,StassinopoulosA.,RiceJ.S.etal..Biochemistry,1995,34:40　31　NicolareK.C.,DaiW.M.,TsayS.C.etal..Science,1992,256:1172　32　DaiW.M..J.Org.Chem.,1993,58:7581

　33　FisherJ.F.,AristoffP.A..Prog.Drug.Res.,1988,32:411　34　KohnH.,LiV.S.,TangM.S..J.Am.Chem.Soc.,1992,114:5501　35　WilsonW.D.,LiY.,VealJ.M..Adv.DNASequenceSpecificAgents,1992,1:　36　LownJ.W..ChemtransOrg.Chem.,1993,6:205　37　AnneheimH.G.,PerreeF.M.,GaudemerA.etal..TetrahedronLett.,1993,34:7263　38　FrauS.,BernadouJ.,MeunierB..BioconjugateChem.,1997,8:222

　39　EisP.S.,SmithJ.A.,RydzewskiJ.M.etal..J.Mol.Biol.,1997,272:237

　40　HurleyL.H.,ReynoldsV.L.,SwensonD.H.etal..Science,1984,226:843

󰂟Dong2　41　LUMei(吕冬梅),MINJi2Mei(闵吉梅).OverseasMedicine:Pharmaceutics(国外医学药学分册),1998,4:

65

　42　YunB.H.,JeonS.H.,ChoT.S.etal..BiophysicalChemistry,1998,70:1　43　SolimaniR..InternationalJ.BiologicalMacromolecules,1996,18:287

　44　CoatesC.G.,JacquetL.,McGarbeyJ.J.etal..J.Am.Chem.Soc.,1997,119:7130　45　TurroC.,BossmanS.H.,LeroiG.E.etal..Inorg.Chem.,1994,33:1344　46　CarterM.T.,RodriguezM.,BardA.J..J.Am.Chem.Soc.,19,111:01　47　ZhaoY.D.,PangD.W.,WangZ.L.etal..J.Electroanal.Chem.,1997,431:178

　48　ZHAOGuang2chao,ZHUJun2jie,CHENHong2yuan.ChemicalResearchinChineseUniversities,1997,13(2):117

InteractionsBetweenDNAandDNA-TargetingMolecules

3

ZHANGRong2Ying,PANGDai2Wen,CAIRu2Xiu

(DepartmentofChemistry,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)

Abstract　StudiesoninteractionsbetweenDNAandDNA2targetingmoleculesareofgreatimportancenotonlytoelucidatingtheactionmechanismsofsomeanti2tumorandanti2viraldrugsandsomecarcinogens,butalsotothedesignofartificialnucleasesandprobesforDNA.Inthisarticle,recentadvancesinthestudiesofinteractionsbetweenDNAandstructures

DNA2targetingmoleculeswithdifferentstructuresarereviewed.Keywords　DNA,DNA2targetingmolecule,Interaction,Antibiotics

(Ed.:K,G)