卵巢衰老过程中血清性激素和卵巢大小的变化

王亚平;陈蓉;林守清;白敬兰;范燕燕;林慧君;张颖

【摘 要】目的：了解北京某社区女性在卵巢衰老过程中血清性激素水平和卵巢大小的变化。方法对北京市某社区418名年龄30～68岁、符合STRAW＋10分期系统的健康女性，前瞻性随访观察5年。记录月经日记，检测雌二醇和促卵泡激素水平，同时进行盆腔超声检查以测量卵巢大小。结果按照STRAW＋10分期系统，基线时雌二醇水平在绝经后期早期明显下降，绝经后期晚期进一步下降；促卵泡激素水平在绝经过渡期晚期开始显著增加，绝经后稳定在高水平。卵巢长径、短径和面积在绝经后均明显缩小。经过5年随访，即使分期没有改变，性激素水平和卵巢大小仍有一定的变化规律；分期进展的患者中，绝经过渡期早期或绝经过渡期晚期向绝经后期早期转换时雌二醇、促卵泡激素、卵巢长径、卵巢短径和卵巢面积差异有统计学意义（P均＜0．01）。不论基线还是5年后随访时，卵巢功能性无回声（直径≥1．4 cm且＜2．5 cm）均是在绝经过渡期晚期发生率最高，分别为6．5％和12．1％。结论从绝经过渡期向绝经后期早期转换时雌二醇明显降低，促卵泡激素明显升高；卵巢萎缩明显。虽然增龄有一定影响，但生殖衰老对性激素水平和卵巢大小的影响更显著。 STRAW＋10分期系统适用于北京女

性。%Objective To investigate the changes of serum sex hormone levels and ovary size in ovarian aging in women living in a Beijing

community .Methods A total of 418 healthy women aged 30 to 68 years who could be staged by STRAW +10 staging system were recruited from a Beijing community and prospectively fol -lowed-up for 5 years.Menstrual diary was recorded by every woman during the research .Serum estradiol ( E2 ) and follicle stimulating hormone ( FSH) levels were tested at baseline

and 5 years later .Pelvic ultrasonography was performed for measurement of ovary size .Results According to STRAW+10 stage, E2 began to decrease in early postmenopausal stage , which further decreased in late

postmenopausal stage .FSH increased significantly from the beginning of late menopausal transition stage , remaining at a high level after menopause .The length , width , and area of the ovary all reduced after menopause .Hormone levels and ovary size changed with some rules in the 5-year follow-up even when the STRAW+10 stage did not change .In women with staging progressed after 5 years of follow-up, E2 and FSH levels, and length, width, and area of the ovary were significantly different ( all P<0.01 ) when progressing from early or late menopausal transition stage to early postmenopausal stage . Ovarian no-echo cyst (diameter ≥1.4 cm and <2.5 cm) was the most common in late menopausal transition stage both at baseline and after 5 years, with an incidence of 6.5% and 12.1%, respectively.Conclusions When the STRAW+10 stage changes from menopausal transition to early postmenopausal stage , E2 decreases and FSH increases significantly with obvious ovarian atrophy .Reproductive aging has more influence on hormone lev-els and ovary size than aging does .STRAW+10 staging system could be applied for women in Beijing . 【期刊名称】《协和医学杂志》 【年(卷),期】2016(007)003 【总页数】7页(P161-167)

【关键词】STRAW+10分期系统;雌二醇;促卵泡激素;卵巢大小 【作 者】王亚平;陈蓉;林守清;白敬兰;范燕燕;林慧君;张颖

【作者单位】中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730;中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730;中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730;北京中医药大学东直门医院东区妇产科，北京101100;滨州医学院护理学院，山东滨州256603;中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730;中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京100730 【正文语种】中 文 【中图分类】R711.5

卵巢衰老对女性健康影响非常大，该过程复杂且个体差异很大。如何从复杂多变的个体现象中了解群体的普遍规律，是一个难题。国际上已对卵巢衰老进行了多项前瞻性研究，如美国全国妇女健康研究(Study of Women's Health Across the Nation，SWAN)［1］、墨尔本中年妇女健康研究［2］以及费城卵巢衰老研究［3］等，在此基础上建立了生殖衰老分期系统 (Stages of Reproductive Aging Workshop，STRAW)［4］，后来又更新形成了STRAW+10分期系统［5］，后者是目前最具权威性的卵巢衰老分期系统。根据目前已发表资料，不同人种的卵巢衰老过程各有特点。前述研究对象均以白种人为主，那么该分期系统是否适用于中国人?血清促卵泡激素 (follicle stimulating hormone，FSH)和雌二醇 (estradiol，E2)是普遍应用的反映卵巢功能的指标，超声下卵巢最大截面的卵巢长短径和面积是识别卵巢大小的简便易得的指标。北京协和医院卵巢衰老队列研究是对北京某社区女性进行的前瞻性研究，本研究组曾依据STRAW分期系统观察了在卵巢衰老

过程中血清性激素和卵巢大小的改变［6］。在本研究中，按照更新后的卵巢衰老分期系统即STRAW+10分期系统对该社区队列所有女性重新分期，扩大样本量并延长随访时间，以了解该队列女性按STRAW+10分期系统分期后的性激素与卵巢大小的变化特点，为中国女性卵巢衰老研究提供更详细的临床资料。 研究对象

本研究为北京协和医院社区健康女性卵巢衰老队列研究的一部分。选取于2005年至2009年进行基线检查、并且5年后仍坚持随访的女性，随访检查时间范围为60个月±15 d。纳入研究的女性须符合STRAW+10分期标准的应用范围［5］。入选标准:(1)既往 (20～30岁)月经正常和规律;(2)有子宫及至少一侧卵巢; (3)身体大致健康;(4)志愿参加;(5)在研究涉及的社区内至少再居住1年以上。排除标准:(1)有严重的全身性合并疾病，如血液系统疾病、恶性肿瘤、肾功能不全，有未控制的常见内科疾病，如高血压、糖尿病; (2)过去6个月中有妊娠、流产或哺乳; (3)过去6个月内应用过性激素;(4)已明确有引起子宫异常出血的盆腔器质性病变; (5)卵巢早衰; (6)曾行子宫切除或者子宫内膜剥除术;(7)多囊卵巢综合征。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，参加者均签署书面知情同意。 血清激素的测定

血清E2和FSH检查时间为月经周期的第2～8天上午8～10点，停经时间超过60 d的研究对象于任意日上午同时间抽血。使用Roche公司的Eelecsys 2010型全自动电化学发光仪及配套试剂测定血清FSH和E2的水平，由本中心实验室专职技术人员完成。批内变异分别为1.3%和1.4%，批间变异分别为5.8%和4.6%。 卵巢径线的测量及面积的估算

使用美国GE公司的LOGLQS Expert超声仪，阴道探头频率8.0 MHz，行经阴道盆腔超声检查，由2名超声专科医生操作。测量双卵巢最大矢状面的两条垂直径线:长径和宽 (短)径，以及卵巢内无回声的大小。按照椭圆面积公式:面积=长径×短

径×π/4计算卵巢面积。卵巢长径、短径和面积分别以双卵巢的平均值进行估算;只显示一侧卵巢者，取该侧卵巢的长径、短径和面积。超声检查时间选取在月经的第2～8天，卵巢功能正常者此时不应该有过大卵泡存在，因此以≥1.4 cm作为较大卵巢无回声的分界线，直径≥2.5 cm的卵巢小囊肿经过随访消失或者明显缩小考虑为生理性囊肿。 生殖衰老分期的划分

根据研究对象的月经史、月经日记并参照性激素检查，按照STRAW+10分期系统，由专人进行统一分期，并由另外一人核对分期。－4/－3期:即生育峰期和晚期，定义为月经周期规律，周期长度与自身正常时相比无显著变化 (＜7 d); －2期:即绝经过渡期早期，以月经周期长度变异增大为标志，其定义是在相邻周期的周期长度之差超过7 d，并且在首次出现后的10个周期内再次发生; －1期:即绝经过渡期晚期，其特征是月经周期长度的变异性增大，以出现停经60 d或以上为标志; +1期:即绝经后期早期，距离末次月经8年内，可进一步再分为3个亚期 (+1a、+1b、+1c期)，因考虑到再细分后分组过多，本研究未再详细划分;+2期:即绝经后期晚期，定义为距离末次月经＞8年以上［7］。 统计学处理

采用Epi Data 3.02数据库，双人独立录入并核对，统计分析软件采用SPSS 21.0。计量资料采用均数±标准差描述，计数资料采用频数和百分比描述。基线正态资料采用方差分析，偏态资料采用Kruskal-Wallis H检验。性激素水平和卵巢大小变化比较采用协方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。 研究对象的一般情况

共418名女性纳入本研究，基线时年龄30～68岁，平均年龄 (49.6±7.2)岁。基线时年龄分布及生殖衰老分期情况见表1。基线时发现卵巢小囊肿28例，其中15例直径＜2.5 cm，直径最大者4.7 cm× 2.9 cm。随访中25例囊肿消失，3例囊

肿持续存在但均缩小，均未行手术;其中囊肿最大者5年后缩小至2.3 cm×2.0 cm。在5年后随访时除上述3例囊肿持续存在外，又新增加卵巢小囊肿25例，具体情况见表2。不论是基线还是随访时，卵巢无回声包块均是在－1期发生率最高，分别为17.4%、19.2%。进一步分析，直径为1.4～2.5 cm之间及直径≥2.5 cm的卵巢无回声均在－1期发生率最高，前者在基线和随访时分别为6.5%、12.1%;后者在基线和随访时为10.8%、7.1%。 基线时各期血清性激素和卵巢大小

基线时研究对象的年龄、血清性激素和卵巢大小在各期的分布见表3。除总体研究对象外，还根据是否存在直径≥1.4 cm卵巢无回声，分为两个亚组:卵巢存在无回声直径≥1.4 cm者 (A组)及其余研究对象 (B组)。

总体对象不同分期两两比较: (1)E2: －4/－3期与－2和－1期比较差异无统计学意义，其余各组间差异有统计学意义 (P＜0.05)，E2水平在+1期明显下降，+2期进一步下降;(2)FSH: －4/－3期与－2期比较差异无统计学意义，其余各组间差异有统计学意义 (P＜0.05)，FSH水平在－1期开始显著增加，+1期后稳定在高水平;(3)卵巢的长径、短径和面积:+1期和+2期与其余各期比较，差异均有统计学意义 (P＜0.001)，卵巢的大小在绝经后明显萎缩，以面积变化最为明显。B组各项结果与总体基本一致。

与B组相比，A组的每个期别E2均偏高，FSH偏低，卵巢面积偏大，表明卵巢无回声影响E2、FSH水平以及卵巢大小。但考虑到A组绝对数量不大，对上述结果影响有限，故下文的分期比较均采用的是总体研究对象数据。 生殖衰老各期转变中血清激素和卵巢大小的变化情况

经过5年随访，按照STRAW+10分期系统进行分期，167名 (40.0%)女性期别未发生改变，251名 (60.0%)期别发生改变。STRAW+10分期期别转变可分为11种情况，其中分期未改变有4种情况，分期发生改变有7种情况 (表4)。

对于分期没有改变的女性，经过5年随访，其性激素水平和卵巢大小仍然呈现一定的变化规律。一直处于生育期或－2期的女性，E2有所升高但个体差异增大(P＜0.01)，FSH轻度升高 (P＜0.01)，卵巢径线改变不明显;一直处于+1期者，E2明显下降，但FSH无明显变化，卵巢径线有所减小，尤其面积缩小明显(P＜0.01)。一直处于+2期者，除E2进一步降低外 (P＜0.01)，FSH、卵巢径线、面积均无明显变化 (表5)。

对于随访5年分期发生改变者，E2、FSH、卵巢径线和面积发生更明显的改变，并与起始和最终期别有关。E2:除了从 －4/－3期转换到－2期E2升高(P＜0.01)、从－4/－3期到－1期E2变化不明显外，其余的期别转换中E2均显著降低 (P＜0.01)。FSH:除了从+1到+2期FSH变化不明显外，其余的期别转换中FSH均显著升高 (P＜0.01)。卵巢大小:不论从何期别起始，只要最终期别在+1期，卵巢长径均显著减小 (P＜0.05);最大的变化发生在 －2期到+1期、－1期到+1期的转换过程中，卵巢长径、短径以及卵巢面积均明显缩小 (P＜0.01)(表6)。

卵巢衰老是女性从育龄期走向绝经的根本原因，其重要性越来越受到重视。在西方国家已进行了多项涉及卵巢衰老的大型前瞻性队列研究，并仍在继续进行中。但截至目前，关于卵巢衰老仍有很多未知因素，其中关于卵巢衰老的具体过程或分期是近10多年的研究热点。根据西方几项主要研究的结果［1-3］，STRAW+10分期系统是目前最为公认的卵巢衰老分期系统。性激素是卵巢功能状态的直接体现，SWAN研究结果表明，性激素在卵巢衰老过程中有明显的人种差异，华裔女性与高加索人种的E2相比有明显差异。那么主要数据来源是高加索人种的

STRAW+10分期系统，是否适用于中国女性?这是非常重要的问题。根据本研究的结果，按照STRAW+10分期系统，中国女性在各期呈现明显的阶段性特征，因此初步认

为，STRAW+10分期系统可适用于中国女性。

E2的变化

许多研究提示在生育晚期E2正常或升高［8-9］，另有一些研究显示在绝经过渡期阶段，E2变化大，其数值可以低至难以测到其准确值，也可以高到年轻女性正常周期基础水平的数倍［10-12］。本研究中基线时 E2水平在绝经过渡期早期和晚期都高于生育期，在绝经后期早期明显下降，绝经后期晚期进一步下降;5年后随访，生育期和绝经过渡期早期生殖衰老分期未发生改变的女性，E2显著升高，而生殖衰老分期发生改变的女性，在生育期向绝经过渡期早期转变时E2也是显著升高的，而且变化大于生殖衰老分期未发生改变的女性。在生殖衰老的早期阶段，雌激素水平的升高，除了受下丘脑-垂体对E2负反馈敏感性可能有所降低的影响外，还可能与较高的FSH水平刺激卵泡分泌了更多的雌激素有关。本研究中E2从生育期转换到绝经过渡期晚期这一组开始下降，由此可以看出绝经过渡期晚期是雌激素变化的转折点。SWAN研究中E2降低在绝经后2年才进入到稳定低水平［1］。现有文献鲜有对绝经后期晚期激素水平的研究，本研究显示，绝经后期晚期经过5年随访，E2水平进一步下降。 FSH的变化

血清FSH水平是目前比较公认的可以作为卵巢储备功能评价的指标之一［13］。本研究的基线结果表明，FSH水平在绝经过渡期晚期开始显著增加，绝经后稳定在高水平。2003年Van Zonneveld等［14］研究发现，与年轻组妇女 (20～34岁)比较，年长组妇女 (35～46岁)虽其月经和排卵仍规律，然而在其卵泡期FSH升高显著。本研究显示30岁以上女性，年龄增长5岁，即使月经和排卵仍规律 (仍处于生育期)，FSH也是显著升高的，说明增龄对卵巢储备功能有一定影响。从生育期到绝经后期早期发生分期转变的这几组，FSH升高更为显著，说明卵巢衰老分期较增龄影响更显著。绝经后期晚期的女性经过5年随访，FSH没有显著变化，一直处于稳定的高水平。

卵巢大小的变化

生殖衰老卵泡数减少可直接导致卵巢变小，故以卵巢的径线或面积来反映生殖状态较早被关注，早在1997年林守清等［15］就报道了卵巢面积与生殖衰老的关系:从生育期到围绝经期，卵巢面积缩小约1/3，绝经5年时缩小60%，此后基本不再明显萎缩。本研究基线结果表明，随着生殖衰老分期的变化，卵巢长径、短径逐渐缩短，面积逐渐缩小，具体的变化是从绝经过渡期晚期才开始，到绝经后萎缩更明显，与上述研究结果［15］符合。5年后随访，生育期和绝经过渡期生殖衰老分期未发生改变的女性，卵巢面积没有明显变化，但是从生育期进展到绝经过渡期早期的女性，卵巢面积略有增加，可能与绝经过渡期晚期功能性小囊肿较多有关。这与本研究组先前对本社区妇女随访2.5年的研究结果［6］也一致。本研究中的抽血时机为月经的早、中卵泡期，正常情况下不应该有超过1 cm的卵泡。本研究将1.4 cm作为功能性小囊肿的分界线，1.4～2.5 cm之间的无回声最可能是提前发育的卵泡，卵泡提前发育或无序发育正是卵巢功能衰退的一个体现。瑞典 Sokalska等［16］研究发现，卵巢大小及窦卵泡数在绝经前2年内变化不明显，可能与此期卵巢内卵泡的不规则发育有关。本研究5年随访结果的另一个重要提示是，不论从何期别起始，只要最终期别在绝经后期早期，卵巢的径线均显著减小，进一步说明绝经后期早期是卵巢萎缩的关键阶段。本研究的基线及5年随访研究均提示卵巢萎缩改变主要发生在绝经过渡期晚期到绝经后期早期的转变过程中。 绝经早期FSH水平持续升高，E2水平持续降低，在绝经后2年分别达到高和低的平台，因此STRAW+ 10分期系统的绝经后期早期 (+1期)又被分为3个亚期:+1a、+1b、+1c期。但由于细分后样本量偏少，本研究未再进一步分期。本研究中5年随访一直处于+1期不变者，基线时是应该处于+1期中相对早的阶段，+1c期的性激素水平和卵巢大小与+1a、+1b期有所不同:E2水平显著降低，FSH水平升高，但差异无统计学意义，卵巢长径、卵巢短径明显缩短，卵巢面积明显缩小。今

后应针对绝经后期早期进一步分析。 直径≥1.4 cm卵巢无回声发生情况

卵泡正常发育和异常发育之间的临界点很难准确给出，本研究选择直径≥1.4 cm作为较大卵巢无回声的界值，是基于正常女性生育期月经第2～8天卵泡发育不超过1.4 cm［17］，另外直径≥2.5 cm可能为卵泡囊肿。基线和随访时－1期直径在1.4～2.5 cm之间的卵巢无回声发生率高，考虑到在卵巢功能衰退过程中，特别是近绝经的绝经过渡期阶段，在卵巢内卵泡数明显减少的基础上，下丘脑-垂体-卵巢轴功能失去正常周期性改变，二者共同导致卵巢内卵泡不规则或异常发育的情况［18］。在这个阶段，由于卵泡数量开始减少，导致垂体分泌FSH波动性升高，E2产生的波动性亦升高，扰乱了卵泡正常发育秩序，从而增加形成卵泡囊肿的可能性［6］。较大的卵泡会较早出现在早、中卵泡期，尤其是当卵巢衰老，妇女进入绝经过渡期阶段，更常出现这种情况。说明卵泡发育表现为提前或无序，表明卵巢功能衰退。

综上，女性在生殖衰老过程中，性激素和卵巢的大小发生明显变化。卵巢衰老分期对性激素和卵巢大小影响最为主要，增龄也有一定影响。本研究显示，采用STRAW+10分期系统进行分期，各分期阶段呈现较显著的特征，因此认为该系统适用于中国女性。

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