２０１５年４月第１７卷第４期中国现代中药ＭｏｄｅｍｃｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｐｒ．２０１５ＶｏＬ１７Ｎｏ．４・中药工业・管花肉苁蓉提取物干燥工艺研究△高金１”，徐忠坤１一，罗勇１，徐连明１’２，毕宇安１’２，王振中１’２，萧伟１’２＋（１．江苏康缘药业股份有限公司，江苏连云港２２２００ｌ；２．中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏连云港２２２００１）［摘要］目的：研究管花肉苁蓉提取物的干燥工艺。方法：以管花肉苁蓉提取物干燥粉末的松果菊苷含量、压缩度、休止角为考察指标，比较板式干燥、带式干燥、喷雾干燥、微波干燥４种干燥方法，优选较为合适的干燥方法，并应用正交试验法，对其工艺参数进行优化，确定最佳工艺参数。结果：干燥方法选择喷雾干燥法，干燥条件为浸膏相对密度为１．１５（５０℃），进风温度１９０℃，进料速度９６００ｍＬ．ｈ～，喷头转速为１８０Ｈｚ。结论：优选确定的喷雾干燥条件，适应产业化生产，且能够达到苁蓉总苷胶囊的装填要求。［关键词］管花肉苁蓉；提取物；干燥方法；喷雾干燥；正交试验ＳｔＩｌｄｉ嚣ｏｎｄｒｙｉＩＩｇｐｒ∞ｅ鳃ｏｆ既ｔｒａｃｔｏｆｃｉ童纽黜ｋ细妇量Ｄ船ＧＡ０Ｊｉｎｌ’－，ＸＵＺｈｏｎｇｋｕｎｌ’－，ＬＵ０Ｙｏｎ９１，ＸＵＬｉａｌｌＩＩｌｉｎ９１’－，ＢＩＹｕ粕１一，ＷＡＮＧＺｈｅｎ２ｈｏｎ９１’－，ＸＩＡ０Ｗｅｉｌ，２’（１．＾口ｎ舻ｕ‰ｎ如ｎ凡丌ｍ删“如以ｃｏ．，厶正，如ｎ，，ｚ巩驴，ｌｇ２２２００ｌ，吼ｉ砌；２．＆眦研蹦Ｄ麒Ｄ可矿Ｍ加・把如如。吼ｉｎ∞ｅ肘ｅｄ如ｉ舶Ｐ胁ｍｏｃｅ眦幻耐Ｐｒｏｃ跚，如唧ｎ弘昭２２２００ｌ，吼打ｍ）［Ａｂｓｔｒ毗ｔ］ｏｂｊｅｃ６Ｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｄｒｙｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｔ０ｆｃ括ｆ旺ｎｃｋ￡曲ｕ‰口．Ｍｅ协ｏｄｓ：１＇１１ｅｓｕｉｔａｂｌｅｄｒｙｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｃｏｒ叩痂ｎｇｆｏｕｒ姆ｎｇｍｅｔＩｌｏｄｓ（ｐｌａｔｅ—ｔｙｐｅｄｒｙｉｎｇ，ｂ锄ｄｄｒｙｉｎｇ，ｓｐ。ａｙｄｒｙｉｎｇａＩｌｄｒＩｌｉｃｍｗａｖｅ姆ｎｇ）诵ｔｈｔｈｅｃ呻ｔｅｎｔ０ｆｅｃｈｉｎａｃｏｓｉｄｅ，ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎｄｅｇｒｅｅ柚ｄ卸ｄｅｏｆｒｅｐｏｓｅ０ｆ蜥ｎｇｐｏｗｄｅｒａｓｉｎｄｅｘｅｓ．ｎｅｏｐｔｉｍａｌｔｅｃｈｒｌｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａⅡｌｅｔｅｒｓｗｅｒｅｆｍｈｅｒａｃｌｌｉｅｖｅｄｂｙｏｐｌｉＩＩｌｉｚｉｎｇｔｅｃｈｌｌｏｌｏｇｉｃａｌｐ删ｅｒｓｕｓｉｎｇｏｍ【ｏｇｏＩｌａｌｅｘｐｅｒｉＩＩｌｅｎＬ酬括：ｎｅｓｐＬａｙｄＩｙｉｎｇｗａｓｔｈｅ叩ｔｉｒＩｌａｌｄｒｙｉｎｇｔｅｃｈＩｌｏｌｏｇｙ，ａＩｌｄｉｔｓｏｐｔｉＩＴｌａｌｐ咖ｎｅｔｅｒｓｗｅｒｅａｓｆｏＵｏｗｓ：ｔｌｌｅｅｘｔｒａｃｔｒｅｌ撕ｖｅｄｅｌｌｓｉｔｙｏｆ１．１５（５０℃），ｉｌｌｌｅｔａｉｒｔｅｍｐｅｍｔｕｒｅｏｆ１９０℃，蒯ｊｎｇｓｐｅｅｄｏｆ９６００盯ＩＬ／ｈ粕ｄｎｏｚｚｌｅｓｐｅｅｄ０ｆ１８０Ｈ乙Ｃｏｎｃｌ商ｏｎ：１１ｌｅｏｐｔｉＩｎａｌｓｐｒａｙｄｒｙｉＩｌｇｃｏｎｄｉｔｉｏ璐ｃａＩｌａｄ印ｔｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｌｌｄｍｅｅｔｔｈｅｆｉＵｉｎｇｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｔｏｔａｌｄｙｃｏｓｉｄｅｓｏｆＣ厶ｆ伽砘ｅｔ曲“Ｚ０ｓｎｃａｐｓｕｌｅｓ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｃ蠡￡８聊ｋ￡如以ｏｓ口；ｅｘｔｒａｃｔ；ｄｒｙｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓ；ｓｐｒａｙｄｒｙｉｎｇ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｔｅｓｔｄｏｉ：１０．１３３１３／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３＿４８９０．２０１５．４．０１９肉苁蓉药材为列当科植物肉苁蓉或管花肉苁蓉分、干燥时间、压缩度和休止角为考察指标‘４引，优的干燥带鳞叶的肉质茎，具有补肾阳，益精血，润选出可行的干燥方法，并应用正交试验法进行工艺肠通便的功效…，素有“沙漠人参”的美誉拉１。苁优化，选取出最优干燥参数，为苁蓉总苷胶囊的工蓉总苷胶囊由管花肉苁蓉药材经提取、精制得到的艺提升提供参考。提取物直接充填胶囊而成，具有补肾益髓、健脑益智之功效，临床用于髓海不足证的轻中度血管性痴１仪器与材料呆旧一。但在提取物充填胶囊的过程中，存在因提取真空板式干燥箱（杭州三特医药化工设备有限公物流动性较差导致胶囊装量不合格的问题，影响苁司）；Ｍ７ⅣＢＤ旬１真空带式干燥机（上海朗逸节能有蓉总苷胶囊的制剂成型。限公司）；Ｇ—１０型喷雾干燥机（无锡市昌盛干燥机为解决以上问题，本实验选取不同的干燥方法厂）；ＨＷｚ一１０Ｂ型微波板式干燥设备（甘肃天水华圆对提取物进行干燥，以提取物的松果菊苷含量、水制药设备科技有限责任公司）；ＢＴ—１００ｓＤ数显定时△［基金项目］国家重大新药创制现代中药创新集群与数字制药技术平台（２０１３ｚｘ０９４０２２０３）＋［通信作者］萧伟，研究员，研究方向：中药新药研究与开发；Ｔｅｌ：（０５１８）８１１５２３６７，Ｅ—ｍａｉｌ：ｋａＩｌｉｏＩｌｌｕｎｗｅｎ＠１６３．ｃｏｍ・３８７・万方数据２０１５年４月第１７卷第４期中国现代中药ＭｏｄｅｍｃｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ恒流泵（上海青浦沪西仪器厂）；ＥＨ６２０Ａ型变频器（深圳市西林电气技术有限公司）；ＮＪＰ＿２００型胶囊充填机（瑞安市天宏制药机械公司）；高效液相色谱仪（Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０）；ＪＺ一１型粉体振实密度测试仪（昆山市顺诺仪器有限公司）；ｗｉｎｎｅｒ２３０８智能型全量程干湿一体激光粒度仪（济南微纳颗粒仪器股份有限公司）。松果菊苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：１１１６７０＿２００５０３）；甲醇（色谱纯），水（超纯水），其余试剂均为分析纯。２干燥方法的确定２．１提取物的制备取管花肉苁蓉药材，经提取浓缩、精制、干燥等工艺步骤，制备成不同相对密度的浸膏，供干燥实验使用。２．２松果菊苷的测定方法采用苁蓉总苷胶囊成品中松果菊苷含量测定方法对肉苁蓉提取物中间体制备过程中松果菊苷的含量进行测定。２．２．１色谱条件与系统实用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂：甲醇一１５％醋酸溶液（３０：７０）为流动相；流速为１ｍＬ・ｍｉｎ～；检测波长：３３３ｎｍ；进样量：５斗Ｌ。理论塔板数按松果菊苷计算，应不低于３０００。２．２．２对照品溶液制备取松果菊苷对照品适量，精密称定，加５０％甲醇溶解，制成每１ｍＬ含松果菊苷０．１ｍｇ的溶液，即得。２．２．３供试品溶液制备取本品约１００ｍｇ，精密称定，置１００ｍＬ量瓶中，加５０％甲醇适量，超声处理２分钟使溶解，加５０％甲醇至刻度，摇匀，精密量取５ｍＬ，置２５ｍＬ量瓶中，加５０％甲醇至刻度，用０．４５¨Ｌ滤膜滤过，即得。２．２．４含量测定法分别精密吸取上述溶液５斗Ｌ，按２．２．１项下所示色谱条件测定，并计算结果。２．３水分测定法按《中华人民共和国药典》２０１０版附录ⅨＨ水分测定法项下第１法测定。２．４压缩度测定法将欲测定物料精密称定，轻轻加入粉体振实密度仪的量筒中，计算并记录最松密度ｐ。；于粉体振・３８８・万方数据实密度仪中进行多次振动，直至体积不变为止，测量体积，计算并记录最紧密度ｐ，。按公式ｃ＝［（ｐｌ・ｐｏ）／ｐ１］×ｌＯｏ％计算。２．５休止角测定法将物料轻轻地、均匀地落人圆盘的中心部，使粉体形成圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角。反复做５次，计算平均值。２．６干燥方法考察对比采用中药生产中常见的干燥条件ｏ７。１０Ｊ，板式干燥（温度：８０℃，真空度：一０．０９ＭＰａ）、带式干燥（９０℃，３０００ｍＬ・ｈ一）、喷雾干燥（进风温度：１８０℃，进料速度：５０００ｍＬ・ｈ一）、微波干燥（功率：８００ｗ），各提取物干燥条件均一致。板式干燥、带式干燥、微波干燥所得干膏粉碎后过６０目药典筛，结果见表１。表１４种干燥方式考察对比２．７结果分析自由流动的药物粉末，因颗粒问相互作用较弱，松体积和压实体积数值上接近，压缩度值较小，流动性较差的药物粉体，有较强的粒子问的相互作用，则松体积与压实体积差距较大，压缩度值较大。一般认为，压缩度≤１０％，休止角≤３０。，流动性好；压缩度≤２５％，休止角≤４０。，流动性较好，可以满足制剂成型工艺。５１。而当压缩度≥３０％，休止角≥４００时，粉体具有强团聚性，在制剂成型过程中，无法保证粉体剂量的准确。从表１数据可以看出，四种干燥方式对松果菊苷含量和水分无显著影响。但板式干燥、带式干燥及微波干燥所得提取物的压缩度及休止角明显无法满足提取物直接充填胶囊的要求。而喷雾于燥所得的提取物粉末，压缩度与休止角较为接近胶囊充填所需要求，因此，选择喷雾干燥为最终干燥方式。２０１５年４月第１７卷第４期中国现代中药ＭｏｄｅｍｃｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３喷雾干燥工艺优化３．１正交试验的方法与结果为提升喷干粉的流动性，进行中试放大研究，应用正交试验法，选定可能影响喷干粉流动性的浸膏相对密度（Ａ）、进料速度（Ｂ）、喷头转速（Ｃ）为考察的３个因素，每个因素分设３个水平，结果见表２。以喷干粉的压缩度、休止角和含量为考察指标，采用正交表ｋ（３４）进行试验，试验结果见表３，方差分析见表４、表５、表６。表２因素水平表试验号ＡＢｃ。麓甓乒臀万方数据表４含量方差分析表Ｆ０ｏｌ（１，２）＝９９，Ｆｏ．０５（１，２）＝１９。表５压缩度方差分析表｝￣ｏ０１（１，２）＝９９，Ｋ０５（１，２）＝１９。表６休止角方差分析表Ｆ０ｏｌ（１，２）＝９９，Ｆｏ０５（１，２）＝１９。由表３直观分析可知，各因素对含量几乎无影响，对压缩度的影响次序为Ａ＞Ｂ＞ｃ，对休止角的影响次序为Ａ＞Ｂ＞Ｃ。以压缩度为指标来看，各因素最佳水平为Ａ，Ｂ，ｃ，；以休止角为指标来看，各因素最佳水平为Ａ，Ｂ，Ｃ，，两者的最佳工艺组合都是Ａ，Ｂ，Ｃ，。表５及表６方差分析结果表明，浸膏的相对密度Ａ和进料速度Ｂ对压缩度的影响显著，喷头转速Ｃ的影响不显著；浸膏的相对密度Ａ对休止角的影响显著，进料速度Ｂ和喷头转速ｃ的影响不显著。由于喷头转速水平间的差异不显著，可以认为喷头转速在选定的水平内对休止角无影响，因此选定喷头转速为１８０Ｈｚ。根据上述实验结果，确定其最佳工艺条件为Ａ，Ｂ，Ｃ，，即浸膏相对密度为ｌ，１５℃，进料速度为９６００ｍＬ・ｈ～，喷头转速为１８０Ｈｚ。４喷雾干燥最佳条件验证按初步确定的最佳工艺，即浸膏相对密度为１．１５（５０℃），进料速度为９６００ｍＬ・ｈ‘。，喷头转速为１８０Ｈｚ验证三批，以喷干粉的松果菊苷含量（见图１）、压缩度、休止角、性状、水分、粒度（见图２）为考察指标，并进行胶囊充填实验，考察装量是・３８９・２０１５年４月第１７卷第４期中国现代中药ＭｏｄｅｍｃｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｐｒ．２０１５ＶｏＬ１７Ｎｏ．４否符合要求，结果见表７。所得胶囊随机选取２０粒，称定重量，每粒重量应在０．２７６—０．３２４４．１胶囊充填实验将三批喷干粉使用胶囊充填机充填１号胶囊，表７ｇ，记录，计算平均值与ＲｓＤ值，结果见表７。３批验证数据４．２结果分析３批验证结果发现，此工艺参数所制备的提取物，８０％以上的粒径在３０～１３０斗ｍ，平均粒径（ｘ。，）在６０～７０斗ｍ，松果菊苷含量、水分、性状均合格，且具有较好的流动性，符合胶囊的充填要求。５讨论通过预实验发现，喷雾干燥过程中，浸膏相对ｃＩ密度超过１．１５（５０℃）会堵塞喷干设备的雾化喷头，此外，喷头转速在１８０Ｈｚ以下，由于药液旋转不充分，雾化不完全，会导致较严重的粘壁现象，无法持续生产。在干燥过程中，一般以含量及水分作为喷干粉的监控标准，很少检测喷干粉的流动性。但苁蓉总苷胶囊的制备工艺为喷干粉直接充填胶囊，而喷干Ｏ５１０１５２０２５，／ｍｉｎ图１松果菊苷对照品（Ａ）、１４０６０ｌ批样品（Ｂ）、１４０６０２批样品（Ｃ）、１４０６０３批样品（Ｄ）的ＨＰＬＣ色谱图ｌＯＯ１０粉的流动性直接影响到其充填胶囊的质量。所以，喷干粉的流动性也可作为中间体内控标准进行监控。由于传统的流动性检测方法在测定过程中存在一定的误差，而粒径检测精密度高，可重复性好，因此，喷干粉粒径可以作为反应其流动性的重要指标。镧０｜萋１０参考文献［１］［２］国家药典委员会．中华人民共和国药典：一部［ｓ］．北京：中国医药科技出版社，２０１０：１２６．郝媛媛，岳利君，康建军，等．“沙漠人参”肉苁蓉和锁阳研究进展［Ｊ］．草业学报，２０１２，２１（２）：２８６－２９３．张彦红，朱磊，梁伟雄．苁蓉总苷胶囊治疗髓海不足型轻中度血管性痴呆４０例［Ｊ］．中医研究，２０１２，２５（６）：｜萋１０［３］｜薹Ｏ４ｌ掣．［４］ＰｏｄｃｚｅｃｋｇｅｌａｔｉｎｅＦ，ＮｅｗｔｏｎｅｗｔｏｎｃａｐｓｕｌｅｓｏｎａＪＭ．ＰｏｗｄｅｒｆｉｕｉｎｇＰ６Ｕｉｎｇｉｎｔｏｈａｒｄｔａｍｍａｃｈｉｎｅ［Ｊ］．胁．，（下转第３９８页）ＰＪ缸肌，１９９９，１８５（２）：２３７—２４５．图２１４０６０ｌ（ａ）、１４０６０２（ｂ）、１４０６０３（ｃ）批喷干粉粒度・３９０・万方数据２０１５年４月第１７卷第４期中国现代中药Ｍｏｄ咖ｃｌｌｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｐｒ．２０１５Ｖ０１．１７Ｎｏ．４并没有真正被囊材所包封，不能算为系统中包封的药量；另外，由于仪器及试验操作等因素，投料的干姜超临界萃取物会有一定量的损失，并不包括在微囊中；且《中国人民共和国药典》２０１０版二部附录中，微囊包封率＝（系统中包封的药量／系统中包封与未包封的总药量）×１００％。本课题采用公式包封率＝（微囊中实际药物量／载药量）×１００％¨０｜，笔者认为以此公式计算包封率更为科学可靠。参考文献２３４５［１］国家药典委员会．中华人民共和国药典：一部［ｓ］．北京：中国医药科技出版社，２０１０．注：１．阴性对照品；２～４．供试品；５．干姜对照药材。图３干姜超临界萃取物微囊的薄层鉴别［２］［３］沈映君．中药药理学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００８．郭振德，张相年，张镜澄．超临界ｃＯ：萃取姜油的组成研究［Ｊ］．色谱，１９９５，１３（３）：１５６－１６０．好，更适用于工业化生产。操作时雾滴在热气流中瞬间干燥，药物受热时间短，适用于热敏性药物，可避免干姜超临界提取物中的成分受热破坏。本试验制备的干姜超临界提取物微囊载药量为３４．４％，微囊粒子大小均匀，达到试验要求。３．２本试验在测定载药量和包封率时，曾尝试以水破囊，继而加热破乳的方法测定，也曾尝试以超声法、离心后加热回流法、８０％醇沉淀法等破乳方法，但均因破乳不完全而无法准确测出载药量和包封率。最终选择以石油醚萃取未包封的药物，然后用水破乳，再用石油醚萃取的方法，此法操作简单，重现性好。３．３在许多文献报道中，微囊包封率＝（微囊中药物量／投药量）ｘ１００％。由于在喷雾干燥过程中会产生［９］［４］钮翠然，陆娟，宋丽丽，等．ＲＰ—ＨＰＬｃ法测定干姜中３种姜酚的含量［Ｊ］．药物分析杂志，２００８，２８（１２）：２００８．２０１０．［５］蔡翠芳，曾雪萍，何海冰，等．复凝聚法制备桃金娘油肠溶微囊［Ｊ］．沈阳药科大学学报，２００８，２８（７）：５０５－５１１．［６］吕漫，尹寿玉．杜香油微囊的制备及其质量评价［Ｊ］．中药材，２０１４，３７（４）：６７５－６７８．［７］李琼，李溯，杨帆，等．姜黄素微囊的制备和体外评价［Ｊ］．中药材，２０１４，３７（６）：１０７３－１０７７．［８］胡荣，罗先钦，秦伟瀚，等．喷雾干燥法制备丹酚酸壳聚糖微囊［Ｊ］．中国海洋药物杂志，２叭２，３１（５）：２７－３１．朱军敏，钱俊青．喷雾干燥法制备红曲色素微囊［Ｊ］．浙江工业大学学报，２０１２，４０（５）：５０２－５０６．［１０］冯怡，张瑛，杨胤，等．影响陈皮挥发油微囊成囊因素的考察［Ｊ］．中成药，２００７，２９（２）：２０２＿２０６．药物吸附于喷雾干燥塔内壁的现象，而此部分药物（收稿日期２０１４－０７－２４），∞常常水秣水水水农水水水尔水尔水啊ｏ—∞＾ｅ唁。督。譬。譬。胄６督，謦０口。口。胄ｏｔｏ督。譬。它。胄。它ｏｔｏ口ｏｐｏ口ｏｔｏ它。胄。督，掣，“．／群，“蝌（上接第３９０页）［５］王晨光，方建国．药物粉体流动性的测量方法和应用［Ｊ］．中国新药杂志，２０１３，２２（７）：８０９．８１３．［６］胡庆轩，郑怀玉，林文娟，等．有机粉体流动性的测定［Ｊ］．中国粉体技术，１９９９，５（５）：ｌｌ一１４．［７］董德云，关健，金日显，等．带式板式干燥技术在中药浸膏干燥过程中的研究和应用［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２０１２。１８（１３）：３ｌＯ－３１３．［８］薛彦朝，李奉勤，史冬霞，等．正交设计法在中药喷雾干燥工艺研究中的应用［Ｊ］．中国医药导报，２００６，３（２３）：２０＿２１．［９］李辉，袁芳，林河通，等．食品微波板式干燥技术研究进展［Ｊ］．包装与食品机械，２０１１，２９（１）：４６－５０．［１０］梁新丽，王光发，廖正根，等．中药提取物的微波板式干燥工艺研究［Ｊ］．中成药，２０１０，３２（６）：９４６・９４９．（收稿日期２０１５旬３—１１）・３９８・万方数据