肿瘤的病因学与发病学机制

发病学机制

一、肿瘤发生的分子生物学基础

(一) 癌基因(oncogene)

1. 原癌基因、癌基因及其产物(1) 原癌基因(proto-oncogene):

正常细胞中存在的编码促进细胞生长的基因序列.

(2) 细胞癌基因(cellular oncogene): 正常细胞中存在的与病毒癌基因相同的DNA序列,又称原癌基因.(3) 癌基因(oncogene):

由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因.

(4) 原癌基因产物和正常功能:

①生长因子:VEGF、FGF、PDGF ②信号转导蛋白: ras(GTP结合蛋白) ③核调节蛋白: myc(转录活化蛋白)

④细胞周期调节蛋白: cyclin 、CDK

(周期素依赖激酶)

2、原癌基因的激活：(1)激活方式:突变:基因结构改变,产生具有异常功能的癌蛋白.基因过度表达:基因结构未变,由于调节水平的改变所致.(2)突变(mutation):

①点突变(point mutation):

ras基因→结肠癌、肺癌染色体易位、染色体倒转

②染色体重排(chromosomal rearrangements): ③基因扩增(amplification):

N-myc→神经母细胞瘤

主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤分类生长因子PDGF-β链FGF生长因子受体EGF受体家族erb-B1 过度表达erb-B2 扩增CSF-1受体fms 点突变ret 点突变肺鳞癌乳腺癌,胃癌白血病甲状腺癌sishst-1过度表达过度表达星形细胞瘤,骨肉瘤胃癌膀胱癌,乳腺癌原癌基因活化机制相关人类肿瘤int-2 扩增主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤分类信号转导蛋白GTP结合蛋白酪氨酸激酶核调节蛋白转录活化因子ras 点突变abl 易位myc 易位N-myc 扩增肺癌,结肠癌白血病Burkitt淋巴瘤神经母细胞瘤乳腺癌,肝癌黑色素瘤原癌基因活化机制相关人类肿瘤细胞周期调节蛋白周期素cyclinD 扩增周期素依赖激酶CDK4 扩增主要抑癌基因和相关人类肿瘤亚细胞定位细胞表面浆膜下细胞骨架胞浆细胞核基因功能体细胞相关肿瘤TGF-β 生长抑制结肠癌E-cadherin 细胞粘附胃癌,乳腺癌NF-1 神经鞘瘤抑制ras信号传递NF-2 不明神经鞘瘤,脑膜瘤APC 抑制信号传导胃癌,胰腺癌Rb调节细胞周期骨肉瘤,乳腺癌p53 调节细胞周期大多数人类肿瘤和调亡WT-1 核转录肾母细胞瘤p16 抑制CDK 胰腺癌,食管癌(3) 癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子↑生长因子受体↑产生突变的信号转导蛋白转录因子↑细胞周期调节因子改变（二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)

1. 正常细胞内存在的编码抑制细

胞生长的基因序列。

2. 常见肿瘤抑制基因:

(1) Rb基因:

功能→调节细胞周期

失活→受累细胞进入S期持续增生(2) p53基因:

p53蛋白(野生型):核结合蛋白→DNA修复p53基因突变: 细胞不能进入G1期和DNA

修复→恶变.

正常p53 和突变p53基因作用

NF-1: 抑制ras信号传递(3)其它p16: 调节细胞周期APC: 抑制细胞传导WT-1: 核转录(三)凋亡调节基因和DNA的修复调节基因bcl-2: 抑制细胞凋亡baxp53诱导细胞凋亡（四）端粒及端粒酶和肿瘤：1.端粒:染色体末端的DNA重复序列，其长短与细胞寿命有关。2.端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。体细胞:无端粒酶,复制50-70次。生殖细胞端粒酶活性恶性瘤细胞复制能力很强（五）多步癌变的分子基础:单个基因改变→不能导致恶变几个癌基因激活两个以上抑癌基因失活→恶性转化凋亡调节基因改变DNA修复基因改变MORPHOLOGICAPPEARANCENormalepitheliumHyperproliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaMOLECULARCHANGELossormutationofAPClocusonchromosome5qLossofDNAmethylationMutationofrasgeneonchromosome12pLossoftumorsuppressoronchromosome18qLossofp53geneonchromosome17pMolecularmodelfortheevolutionofcolorectalcancersthroughtheadenoma-carcinomasequence.(BasedonstudiesofFearonER,VogelsteinB:Ageneticmodelofcolorectalcarcinogenesis.Cell61:759,1990.Copyright1990,CellPress.)二、环境致癌因素与致癌机制

（一）化学致癌因素

主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤直接作用烷化剂氯乙烯苯易感人群化疗病人塑料工人橡胶工人染料工人矿工农药工人炼镍工人接触者接触者诱发的主要肿瘤白血病肝血管肉瘤白血病砷镍铬镉皮肤癌、肺癌和肝癌鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤间接作用芳香胺石棉纤维多环芳烃亚硝胺黄曲霉毒素易感人群染料工人橡胶工人矿工吸烟熏烤鱼肉亚硝酸盐污染食物污染食物诱发的主要肿瘤膀胱癌胸膜间皮瘤肺癌胃癌肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌DetoxificationMetabolicactivationElectrophilicIntermediatesExcretionDetoxificationDNArepairINITIATIONBindingtoDNA:AdductformationNormalcellCelldeathPermanentDNAlesion:InitiatedcellCell proliferation:Altered differentiationPROMOTIONPRENEOPLASTIC CLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANT NEOPLASMFigure8-42（二）物理致癌因素

1. 离子辐射:x、γ射线→染色体易位

点突变→白血病.

2. 紫外线照射:皮肤癌

（三）病毒和细菌致癌1.RNA致瘤病毒: HTLV-1→淋巴瘤HPV:生殖器区域鳞癌2.DNA致瘤病毒: EBV:淋巴瘤、鼻咽癌HBV:肝细胞性肝癌3.幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤三、影响肿瘤发生、发展的内

在因素及其作用机制

(一)遗传因素

1.常染色体显性遗传:肾母细胞瘤2.常染色体隐性遗传:Bloom综合症→易发生白血病.

3.作用

(1) 环境因素起协同作用，

环境因素更为重要。(2) 对致癌因子易感性。

(3) 家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、

白血病。

（二)宿主对肿瘤的反应—肿瘤免疫1.肿瘤抗原:(1)特异性抗原(2)相关抗原:肿瘤胚胎抗原:AFP肿瘤分化抗原:PSA2.抗肿瘤免疫效应机制(1)细胞免疫为主:CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显. NKC:直接杀伤肿瘤细胞. Mφ:在溶解瘤细胞中起主要作用.(2)体液免疫为辅:激活补体介导NKC参加的ADCC.3.免疫监视(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率↑↑(2)逃脱免疫监视因素:①无或弱抗原性瘤细胞存活.②MHC↓瘤细胞避开攻击③MHC表达,协同因子↓④肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-β ⑤细胞毒性T细胞凋亡