中国微创外科杂志 2016 年 12 月第 16 卷第 12 期 Chin J Min Inv Surg，December 2016，Vol. 16. No. 12
•文献综述•
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展$
李琪陈斌综述秦泽莲“
(北京大学第三医院成形外科，北京1000S3)
审校
【内容提要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2+稳态等方面发挥重要
的功能。越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2+超载、凋 亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
【关键词】线粒体；基因；功能障碍；肿瘤
文献标识
：A
文章编号
=1009 -6604(2016)12 - 1150 -05
doi：10.3969/j. issn. 1009 -6604.2016. 12.023
Mechanisms of Mitochondrial Dysfunction and its Influence on Cancer
Surgery, Peking University Third Hospital, Beijing 100083, China Corresponding author： Qin Zelian, E-mail-, qinzl@ bjmu. edu. cnLi Qi, Chen Bin, Qin Zelian. Department of Plastic
[Summary】 As a main cellular organelle for bioenergy production, the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration, substance metabolism, oxidative stress, apoptosis and calcium homeostasis. Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer. Mitochondrial metabolic disturbance, reactive oxygen species ( ROS) increase, mitochondrial gene mutation, calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis, growth, invasiveness and metastasis of multiple tumors. We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer.
【KeyWords】 Mitochondrion;
Gene ； Dysfunction ； Cancer
线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有 氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和 脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的 化学能。线粒体除为细胞提供能量外，还在氨基酸 和脂质代谢、细胞氧化应激、细胞信号转导和细胞凋 亡中发挥重要功能[1]。越来越多的研究表明线粒 体功能异常与多种肿瘤发生发展密切相关，对其进 一步探索和研究对于今后实现肿瘤疾病的精准医疗 和微创治疗具有十分重要的意义。1
线粒体的结构与功能
线粒体一般为球形或长杆形，由内外两层膜组 成，可分为外膜、膜间隙、内膜和基质4个结构。线 粒体数量因细胞类型的不同而异，含量与细胞功能 状态有关，代谢活跃的细胞往往含有较多的线粒体。 线粒体的功能主要包括调节氧化磷酸化生成ATP、 物质代谢、活性氧（reactive oxygen species, R0S)生
*
成、细胞增殖和凋亡、Ca2+稳态等。线粒体氧化磷酸 化是细胞内ATP的主要产生方式[2]，主要由线粒体 内膜上的氧化呼吸链和ATP合酶耦联合作完成。 线粒体参与多种重要营养物质的代谢，如三羧酸循 环、脂肪酸氧化、胆固醇和血红蛋白的合成等，而三 羧酸循环是糖类、脂类和氨基酸这三大营养素的最 终代谢通路，也是这三大营养素相互转化的联系枢 纽。R0S在细胞氧化应激、细胞凋亡、基因表达等 细胞生命活动中均有重要调控作用[3]。细胞中有 多种酶系能将〇2转变为R0S，而线粒体呼吸链酶 系是细胞内R0S产生的主要来源[4]。线粒体在呼 吸链损伤时，R 〇 S生成增加，在线粒体内和细胞质 内积聚造成氧化损伤，引起细胞功能异常。细胞凋 亡是多细胞生物体更新正常细胞和清除异常细胞的 重要手段，线粒体是多种凋亡通路的交汇点，参与细 胞凋亡的发生、发展和调控过程[5]。此外，线粒体
基金项目：教育部博士点项目博导专项课题资助基金（项目编号:20130001110095 )
** 通讯作者，E-mail: qinzl@ bjmu. edu. cn
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作为细胞内除了内质网外的另一大钙储存库，能敏 感地感受到细胞内Ca2 +浓度的增高而摄取钙，对细 胞内Ca2+稳态的维持有重要作用。可见，线粒体对 于机体正常功能的行使具有重要的意义。2
线粒体功能障碍产生的原因
线粒体功能障碍目前尚没有一个明确的定义。 任何上述功能的损伤都可以看作线粒体功能障碍。 引起线粒体功能障碍的主要因素包括氧自由基、一氧化氮、Ca2+超载、基因表达异常等。
2.3 Ca2+超载
Ca2+是调控细胞正常生命活动的一种重要元
素。当细胞遭受损伤因素使细胞内Ca2+异常升高 时，细胞内钙依赖性磷脂酶激活，分解膜磷脂使线粒 体膜损伤，线粒体膜通透性增加，线粒体内游离
Ca2+浓度增加。线粒体Ca2+超载能通过促进脂质 过氧化和氧化磷酸化解偶联增加线粒体内R0S的 生成。升高的R0S会使膜脂质过氧化损伤线粒体 内膜通透性，且Ca2+的升高直接促进mPTP的开放， 均会使线粒体内Ca2 +进一步增加，从而形成恶性循 2.1氧自由基
线粒体是细胞内R0S的主要来源，也是最易受
R0S攻击的部位。细胞内氧供应不足时，用以接收
电子的氧不足，电子在线粒体呼吸链的传递阻力增 大，导致电子泄漏增多而产生大量R〇S[6'7]。线粒 体受R0S损伤后，主要通过以下途径影响线粒体功 能:①膜脂质过氧化影响膜的流动性，导致线粒体的 功能受损和膜内酶的活性下降，ATP合成减少。② 积聚的R0S攻击裸露的线粒体DNA( mitochondrial
DNA，mtDNA)，导致mtDNA突变，干扰线粒体的正
常呼吸酶的表达，影响线粒体电子传递链，导致
R0S进一步升高，形成恶性循环。③R0S是线粒体
通透十生转换孔（mitochondrial permeability transition
pore，mPTP)开放的强诱导剂[8]。mPTP的开放会破
坏线粒体的选择性通透功能，导致线粒体内膜两侧 的质子势能差减小和线粒体膜电位下降，氧化磷酸
化失耦联而使ATP合成受阻。另一方面，mPTP开 放使膜两侧小于1.5 kDa的分子自由通透，由于线 粒体基质的渗透浓度大于细胞浆，导致线粒体肿胀 而使线粒体正常形态破坏。2.2 —氧化氮
缺氧条件下，诱导性一氧化氮合酶（nitric
oxide synthase，NOS )活性增强，一■氧化氣（nitric
〇X1de，N0)产生增加。NO能与超氧阴离子反应生 成强氧化物过氧亚硝酸，后者不但可以介导脂质 过氧化产生细胞毒性作用，还可结合于线粒体内 膜上，抑制复合体m和复合体iv的活性，干扰氧化 呼吸链的电子传递，是造成线粒体损伤的一个重 要原因w。ZeKckson等[1°]认为慢性酒精性肝病患 者肝中存在着缺氧的微环境，能通过增加NO对线 粒体功能的损伤而促进疾病的进展。Sun等[11]报 道紫杉醇能通过抑制神经型一氧化氮合酶的活性 减轻神经根损伤引起的神经细胞线粒体功能障 碍，提示N 0参与了神经细胞线粒体功能障碍的发 生〇
环，加剧线粒体的损伤和功能障碍[12]。线粒体内
Ca2+超载可引起线粒体呼吸链氧化磷酸化解偶联，
阻碍ATP生成;线粒体膜损伤造成的线粒体通透性 增加还可导致线粒体肿胀，嵴断裂，线粒体内空泡 化，损害线粒体正常功能。2.4基因表达异常
线粒体是一种半自主细胞器，由核DNA
(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA)两套遗传系统共同
调控。编码调控线粒体的基因表达异常是造成线粒 体功能障碍的一个重要原因。线粒体复合体I位于 电子传递链的首位，是R0S产生的重要位点，其功 能障碍能显著改变细胞能量代谢和氧化还原稳态。
例如NDUFS4基因编码的亚基参与复合体I组装和 维持其结构稳定，Leong等[13]发现NDUFS4基因缺 陷能导致复合体I结构的缺陷，NADH/NAD +比例 失调，脂肪酸P-氧化受到抑制。
引起线粒体功能障碍的因素往往互为因果，相 互促进，其中R0S是联系引起线粒体损伤各个因素 的重要枢纽。代谢异常、基因突变、Ca2+超载等引起 的线粒体功能障碍都会导致R0S的增高，而R0S 的增高可增加NO的产生、Ca2+超载以及基因突变 的发生，它们共同调控肿瘤的发生和演进。3
线粒体功能障碍与肿瘤
3.1线粒体代谢异常与肿瘤发生、侵袭与转移
三竣酸循环（tricarboxylic acid cycle, TC A)是糖 类、脂类和氨基酸这三大营养素的最终代谢通路，是 联系线粒体代谢的中心枢纽。三羧酸循环包括8种 酶，这些酶的异常与多种肿瘤发生关系密切，如胃 癌[14]、肺癌[15]、胰腺癌[16]、乳腺癌[17]、骨肉瘤[18]、 黑色素瘤[19]等。梓檬酸酶（citrate synthase, CS)是
TCA循环的首个限速酶，不可逆催化乙酰辅酶A和
草酰乙酸生成柠檬酸促进三羧酸循环。1^等[2°]通 过敲减宫颈癌HeLa细胞CS表达，发现HeLa细胞 出现代谢异常，ATP合成减少，糖酵解增加，线粒体
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膜电位降低。在小室迁移实验和侵袭实验中敲减
CS组通过基质胶的细胞数目比对照组分别高5、10
mtDNA导致线粒体基因组突变。Martinezoutschoorn
等[3°]研究表明肿瘤相关成纤维细胞小窝蛋白1
(caveolin 1)的丢失引起NO表达增加，导致线粒体 功能障碍和R0S增多，后者引起邻近癌细胞基因突 变。此外，R0S可以攻击蛋白磷酸酶，使其失去活 性，引起MAPK-ERK/AKT信号通路异常，促进肿瘤 增殖。
3.3线粒体基因异常与肿瘤发生
多种肿瘤广泛存在mtDNA突变，而具体到某一 种肿瘤可能存在多位点突变[31]。突变的mtDNA抑 倍，将癌细胞移植到小鼠皮下或尾静脉注射，8 ~ 14
d后敲减组小鼠皮下肿瘤大小、体积明显大于对照
组，并且心脏、肺、肝脏、淋巴结、骨髓出现明显肿瘤
转移，同时HE染色和免疫组化发现肿瘤标记物波 形蛋白表达明显增多。异梓檬酸脱氢酶（isocitrate
dehydrogenase，IDH)作为TCA关键酶之一■，近年来
研究显示多种肿瘤如神经胶质瘤、急性早幼粒细胞 白血病、胆管细胞癌、软骨肉瘤等[21]存在IDH突 变，导致正常代谢中间产物a酮戊二酸生成减少， 羟戊二酸生成增多，后者可以抑制组蛋白和DNA去 甲基化[22 ]，阻碍细胞正常分化，通过表观遗传学促 进肿瘤生成。1^等[23]的研究同样证明了突变的
IDH可以引起DNA超甲基化，羟戊二酸生成增加，
导致分化异常，并通过动物实验证明IDH突变促进 肿瘤形成。复合体I是电子传递链的第一个位点，
NADH脱氢酶Ndil可以促进NADH转换为NAD +， 促进复合体I活动^ Santklnan等[24]将过表达NcHl 的乳腺癌细胞注射到小鼠皮下或左心室，6 ~ 8周后 皮下肿瘤和肺部肿瘤明显小于对照组，当注射给予 NAD +前体干预的乳腺癌细胞后表现出相似结果， 而注射敲减复合体I相关基因NDUFV1的癌细胞 的小鼠皮下和肺部肿瘤显著增大，证明复合体I功 能异常可以影响NAD + /NADH比例引起代谢异常， 在乳腺癌的生长和转移过程中发挥调控作用。He 等[25]通过敲减乳腺癌细胞复合体I亚基GRIM-19 或NDUFS3抑制复合体I活动后，R0S生成受到抑 制，而癌细胞黏附、侵袭、迁移能力增强。复合体m 是线粒体内R0S产生的重要位点之一，细胞色素B 是复合体DI的一个重要亚基，Dasgupta等[26]报道细 胞色素B基因突变使R0S、氧消耗率以及乳酸生成 均明显升高，导致细胞代谢紊乱，并通过NF-kB信 号通路加快细胞周期进程，显著促进肿瘤的生长。 这些研究成果说明了线粒体代谢异常具有促进肿瘤 生成、生长、侵袭和转移的作用。3.2 R0S与肿瘤生长、侵袭和迁移
当肿瘤生长速度超过血管能量供应能力之后， 往往引起局部缺氧微环境。缺氧减少了非特异性
R0S，但线粒体膜间隙R0S增加，并在胞浆抑制脯
氨酰轻化酶（prolyl hydroxylases，PHDs)，激活 HIF
转录因子[27]。乳腺癌细胞升高的R0S促进缺氧诱
导因子-1 ct ( hypoxia-inducible factor-1 ct，HIF-1 ct)表
达[28]，促进了癌细胞迁移和侵袭[29]。R〇S可以进 人细胞核引起DNA突变，也可以攻击裸露的
制氧化磷酸化，引起生物能学改变，与肿瘤发病密切 相关。复合体I是线粒体产生R0S和维持NAD V
NADH平衡的重要位点，与复合体I相关的mtDNA
的突变往往改变代谢和氧化还原反应，促进甲状腺
癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等[32]发生。1^%等[33] 通过mtDNA测序发现肾嗜酸细胞瘤mtDNA突变率 远远高于其他肾脏肿瘤，提示mtDNA突变可以作为 鉴别肾嗜酸性细胞瘤与其他肾脏恶性肿瘤的指标。 mtDNA可以与线粒体转录因子A( mitochondrial
transcription factor A，TFAM)结合，TFAM 突变、核异
位可以引起mtDNA损耗，TFAM过表达往往促进肿 瘤的增殖。同时，mtDNA编码的RNA解螺旋酶
SUV3与肿瘤发生有关，敲除SUV3的纯合子小鼠往
往胚胎期死亡，而杂合子小鼠mtDNA突变增多、拷 贝数减少，肿瘤易感性增加，存活期缩短[34]。
3.4 Ca2+失调与肿瘤发生和演进
Ca2+超载是导致线粒体功能异常的重要因素，
越来越多研究[35'37]表明Ca2+稳态失衡是肿瘤的一 种特征，参与调控肿瘤生成和演进。细胞内Ca2+升 高促进呼吸链产生更多R0S，升高的R0S可以增加 内质网释放Ca2+，从而进一步促进R0S产生[38]，而
R0S作为线粒体功能障碍的诱导因素，密切参与肿
瘤的发生发展。在前列腺癌中，钙通道相关蛋白 TRPV6表达增多，促进Ca2+内流人胞浆，引起Ca2 + 超载，并进一步促进癌细胞增生，抑制凋亡，同时动 物实验表明与不良预后相关[37]。同时，Ca2+转运相 关蛋白IP3R表达增多与乳腺癌、结肠癌、胃癌演进 密切相关[39^41]，引起肿瘤Ca2+稳态失调，导致线粒 体Ca2 +超载，最终使肿瘤细胞凋亡机制异常。此 外，作为癌基因Bcl-2家族的成员之一，Mcl-1通过
Mcl-lL、Md-lS两种异构体比例调控线粒体Ca2+稳
态和线粒体融合、分裂[4 2 ]，改变细胞对凋亡刺激的 敏感性。4
小结
线粒体在机体氧化磷酸化、物质代谢、氧化应
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激、凋亡、Ca2+调节发挥重要作用，而线粒体代谢异 常、R0S增多、线粒体基因突变、Ca2+超载、凋亡异 常与多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移 等[2°’23'26’29瓜37’39'41]关系密切〇随着对线粒体功能 障碍与肿瘤作用机制的进一步研究，我们对线粒体 基因功能在肿瘤致病机理方面会有更多的认识，肿 瘤的靶向治疗有望取得更多进展，我们希望将来能 够从线粒体基因功能方面探索靶向治疗等新的微创 方法。with poor prognosis in gastric cancer. Med Oncol,2013 ,30(2) ： 1 - 9.15
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(责任编辑：李贺琼）
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(责任编辑：王惠群）
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编者按：晚期恶性胆道梗阻的介入治疗，不仅缓 解黄疸，对肿瘤本身亦有治疗作用，是近期胆道恶性 肿瘤治疗的热点。观察指标重点不应在血清胆红素
水平下降上，单纯PTCD胆道支架已经可以达到此 目的，而应观察胆道恶性肿瘤是否得到有效控制，生 存时间能否延长，也应注意粒子植入的并发症，其临 床价值需遵循循证医学原则，以大宗病例、长期随 访、对比研究来证实。
12费圣贤，刘会春，孙喆，等.胆道支架联合1251粒子腔内治疗胆
管癌恶性黄疸的疗效评价.中国肿瘤临床，2015 ,42(11 ) :564 - 569.
13 Huang JY，Yang WZ, Jiang N, et al. Percutaneous implantation of
125 I seed-strip combined with biliary stent for the treatment of
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