数理医药学杂志 ２０１２年第２５卷第４期 文章编号：１００４—４３３７（２０１２）０４—０３８１—０２ 中图分类号：Ｒ９６９．１ 文献标识码：Ａ ・医学数学模型探讨・ 两室模型药物体内释放（溶出）速率估算的半参数随机模型 李进文 （兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科乌鲁木齐８３００００） 摘要： 目的：为两室模型药物体内释放（溶出）速率估计提供一种半参数随机模型。方法：在生物药剂学意义上，同一药物的 受试制剂（ｔｅｓｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ＴＰ）与参比制剂（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ＲＰ）的纯吸收及处置过程相同，所需时间相等。将ＴＰ总驻留时间 （Ｔｈ）视为ＴＰ体内释放（溶出）时间（Ｔ／）与ＲＰ总驻留时间（ ）之和，Ｔ，与Ｔ 相互独立，丁＾、Ｔｒ及Ｔ 均为非负且连续型随机变量。 对ＴＰ：假设Ｔ，概率分布未知，故 亦服从由一次血管外给药后的血药浓度一时间数据用数值方法求得的概率密度函数（ＰＤＦ）的数 值解的某一未知概率分布（非参数模型）。对ＲＰ：由于无释放（溶出）过程或释放（溶出）过程可忽略不计（相对于ＴＰ），故假设药动学 呈两室模型分布、一级动力学吸收、室间转运与消除特征，则可推导出Ｔｇ的ＰＤＦ公式（参数模型）。根据卷积公式，得卷积型Ｖｏｌｔｅｒ— ｒａ积分方程，运用数值反卷积分法求解，得到ＴＰ体内各时间间隔平均释放（溶出）速率值。结果：半参数随机模型可估计出ＴＰ体内 释放（溶出）速率、ＴＰ的ＰＤＦ之数值解及ＲＰ的ＰＤＦ的函数形式与参数估计值。结论：半参数随机模型可用于两室模型药物体内释 放（溶出）动力学研究。 关键词：两室模型；体内；释放动力学；受试制剂；参比制剂； 随机向量；卷积；概率密度函数；积分方程； 半 参数随机模型 一次血管外给药后，药物制剂在给药部位的药物释放（溶 时间里，可把总驻留时间视为服从连续型随机向量的联合概 出）速率估计就是无须对释放（溶出）动力学过程作任何假定 率分布。这样便于使用概率密度函数（ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｄｅｎｓｉｔｙ 而获得释放（溶出）速率信息的方法。 ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＰＤＦ）进行数学分析与计算。由于有ＰＤＦ，为叙述方 相对于体外药物释放（溶出）过程，体内药物释放（溶出） 便、行文简洁，在本文中不用分布函数的概念。 过程更为复杂，且与吸收既有联系又有区别。有关体内药物 ＴＰ总驻留时间为 ，ＲＰ总驻留时间为 ，Ｔ＾与Ｔ 之 释放（溶出）与（或）吸收速率的估计方法ｌ＿１］，根据模型依赖与 差则为ＴＰ释放（溶出）时间Ｔ 丁＾与Ｔ 皆为随机变量，当然 否，可分为两大类：模型依赖法及模型非依赖法。关于模型依 地，Ｔｒ亦为随机变量。由于同一药物的ＴＰ与ＲＰ在生物药 赖法，Ｗａｇｎｅｒ－Ｎｅｌｓｏｎ法与Ｌｏｏ－Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ法分别是研究一室 剂学意义上的吸收（均符合Ｆｉｅｋｓ扩散定律）与处置过程相 模型与两室模型药物吸收动力学的著名与经典方法。关于模 同＿３］即ＴＰ与ＲＰ吸收与处置时间相等，故得 —型非依赖法，又可分为卷积一反卷积法与统计矩法。这些方法， Ｔ，＋ （１） 有的是估算仅是表观吸收速率，未将体内药物释放（溶出）与 设：丁ｒ与Ｔ 为定义在同一概率空间上的随机变量，Ｔ，和 １、ｇ的ＰＤＦ分别为－厂（￡）和ｇ（￡），随机向量（Ｄ， ）的联合 吸收过程分开；有的是求算平均释放（溶出）与吸收时间等随 ＰＤＦ为 （￡），Ｊ为时间间隔０一ｆ的定积分。由于Ｔｒ及Ｔ 为 机变量的数字特征，并不能表征完整的概率分布。而模型非 非负、连续且独立的随机变量， 亦非负且连续，根据概率论 依赖法中的卷积一反卷积法依据线性系统分析理论而得，将 的卷积公式，得如下求取各时间间隔的释放（溶出）分数，（￡） 参比制剂（ＲＰ）与受试制剂（ＴＰ）的药物动力学过程均作为非 的公式： 参数模型对待。 ＾（￡）一Ｊ－厂（￡一“）ｇ（ｕ）ｄｕ （２） 本研究旨在基于概率论［２］与生物药剂学原理，根据ＲＰ在 式（２）中，，（￡）为一未知函数，故式（２）属卷积型Ｖｏｌｔｅｒｒａ 给药部位的溶出或吸收特点，导出一个用于估计两室模型药 积分方程，且不能用Ｌａｐｌａｃｅ变换法获得解析解。通常只能用 物体内释放（溶出）速率的半参数随机模型，用于药物体内释 数值反卷积分法求取数值解。这就需先求得＾（￡）及ｇ（￡），继 放（溶出）动力学研究。 而得到方程式（２）中，（ ）的数值解。 １模型的建立 无论ＴＰ还是ＲＰ，药物在体内的消除均假定仅发生于血 液及血流量丰富的器官与组织即中心室。根据ＴＰ一次血管 根据随机过程原理，视药物分子在给药部位的释放（溶 外给药后的血药浓度Ｃ（￡）一时间（ ）数据，运用数值积分法得 出）、吸收及在机体内的分布与消除过程均为随机过程。各阶 ｃ（￡）一ｔ曲线下０一＋。。全部面积ＡＵＣ（Ｏ一＋ｏｏ），根据ＰＤＦ定 段所需时间皆为随机变量。单个药物分子的驻留时间为离散 义，虽＾（￡）函数形式未知，但有计算＾（￡）数值解的如下非参数 型随机变量。由于药物分子数量巨大，故在零至无穷大这段 公式： 收稿日期：２０１２—０２—０９ ・３８１・ ＪｏｕｍａＩ ｏｆ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＶｏＬ ２５ Ｎｏ．４ ２０１２ ＾（￡）一ｃ（￡）／ＡＵＣ（Ｏ— ＋∞） （３） 与吸收均为一级过程，释放速率常数Ｋ 为０．５０ｈ～。药物体 因ＲＰ多为口服水溶液、颗粒剂或普通速释制剂等，基本 内处置过程为线性两室模型分布。由一次静脉快速给药后观 无溶出过程或溶出过程相对于ＴＰ而言可忽略不计，故一次血 察所得药一时数据得Ｋ ｚ＝０．２９ｈ～，Ｋｚ 一０．３１ｈ～，Ｋ 。一 管外给予ＲＰ后，根据ＲＰ的体内溶出或吸收特性及为简化问 ０．１６ｈ～，ａ＝０．６８７９ｈ＿。， 一Ｏ．０７２１ ，中心室分布容积Ｖ１— 题和参数化模型，可假设药物呈两室模型分布、一级或近似一 １０．０Ｌ。口服同一药物口服溶液剂或其他速释制剂，得一级吸 级吸收（速率常数为Ｋ ）、一级室间转运（转运速率常数为Ｋ 收速率常数Ｋ 为１．２０ｈ－ 。单剂量口服同一药物缓释剂型， 与Ｋｚ ）与一级消除（消除速率常数为Ｋ ｏ），从而可推得（推导 可被吸收的药物总量ＦＤ＝１０００ｍｇ（Ｆ是生物利用度，Ｄ是给 过程略） 的ＰＤＦ即ｇ（ ）为： 药剂量），测得ｃ（ｔ）一ｔ数据及及体内释放分数准确值与估算值 ｇ（ｆ）一 Ｋ１０｛（Ｋ２１一Ｋ。）／［（ 一ａ）（Ｋｏ一 ）］ｅｘｐ（一 见表１。表１中，ｃ（￡）一ｔ曲线下上升部分的面积根据（线性）梯 Ｋ ｆ）＋（Ｋ２１一口）／［（口一Ｋ ）（ａ— ］ｅｘｐ（－－ａｔ）十（Ｋ２１－￣）／Ｅ 形法则估得，曲线下降部分面积用对数梯形法则计算。药物 （卢一Ｋ。）（￣－－ａ）］ｅｘｐ（一 ）｝ （４） 体内释放分数Ｆｒ根据公式［１一ｅＸｐ（一０．５￡）］计算而得。 式（４）是本文推导的主要含参数公式。由式（４）可估算出 ３讨论 ＲＰ任一时刻ｔ的概率密度值。这给我们带来了方便。ＲＰ取 样时间既可与ＴＰ取样时间相同，亦可不同。 药物体内释放（溶出）或表观吸收动力学采用同一药物的 特别地，若ＲＰ为一次血管内推注给药，则视 一＋ｏｏ， ＴＰ与ＲＰ进行研究。方法可分为两大类：模型依赖法与非模 式（４）可简化为如下的概率密度函数公式： 型依赖法＿５ ］。卷积一反卷积法系根据线性系统分析理论而 ｇ（￡）＝Ｋ１ｏ／（口一 ［－（ａ－－Ｋｚ１）ｅｘｐ（－－ａｔ）＋（Ｋ２１一 ｅｘｐ（一 得，无需模型假定与拟合，适用于体内过程呈线性的药物。在 ）］ （５） 卷积一反卷积法中，作为参比制剂的权函数的选择较为重要。 将式（３）和（４）代人式（２），仍无法求得＿厂（￡）的解析解。这 统计矩法则是用同一药物的不同制剂推测出平均驻留时间、 时，可用数值反卷积分法求－厂（￡）的数值解。 平均吸收时间及平均溶出时间等参数值。这些参数值都是随 机变量或随机向量的数字特征（多为均值），而均值即数学期 由于上述数学模型根据概率论原理而得，将ＴＰ的丁 视 望只是随机变量（相应地，概率分布）的数字特征中最主要的 为服从未知概率分布的随机变量，式（２）中既有参数公式ｇ 一种，并不能完整地表征体内药物释放（溶出）时间这一随机 （￡），又有非参数公式 （ ），尚有卷积型Ｖｏｌｔｅｒｒａ积分方程，故 变量的概率分布。卷积一反卷积法和统计矩法皆需要同一药物 作者将这样的方法称为宏观、半参数、随机性模型。 的ＴＰ与ＲＰ两方面的体内药一时数据，并假设ＴＰ与ＲＰ体 ２模型的应用 内处置过程无差异即处置（传递）函数相同。 在式（１）中， 的总体分布已知且可求出ＰＤＦ，为参数模 表１一次血管外给药后血药浓度ｃ（ｔ）一时间ｔ数据及体内 型。因给药部位药物释放（溶出）过程极其复杂，Ｔｒ的总体概 释放分数准确值与估算值 率分布虽已知连续但具体形式未知，故丁＾的总体分布亦为连 （参数真值：Ｋ ＝０．５０， 一１．２０，Ｋ１２＝０．２９，Ｋ２１—０．３１，Ｋ１０ 续型而未知，但可求得ＴＰ的 （相应地，概率分布）的ＰＤＦ 一Ｏ．１６， １—１０Ｌ，ＦＤ一１０００ｍｇ） 的数值解，为非参数模型。一般地说，参数模型可深刻地表征 规律且应用方便，非参数模型则假设少、适应性强而稳健性 高。本文将参数与非参数计算相结合，得到一种半参数随机 数学模型。 假定ＲＰ血管外给药后药动学符合一级吸收、室问转运与消 除、两室模型分布，简化了问题，使我们能推导出ＲＰ的Ｐ【）Ｆ公式。 参考文献 １孙瑞元，郑青山．数学药理学新论．第１版．北京：人民卫生出版 社，２００４，３９０￣３９７． ２邓永录．应用概率及其理论基础．第１版．北京：清华大学出版社， ２００５，４７～１４６． ３张继稳，顾景凯．缓控释制剂药物动力学．第１版．北京：科学出版 社，２００９，１３４～１５６． ４魏树礼，张强．生物药剂学与药物动力学．第２版．北京：北京大学 医学出版社，２００４，２２４￣２２５． ５杨明世，游本刚，杨明华等．脱卷积分法进行自制尼群地平缓释制 剂体内外相关性研究．药学学报，２００４，３９（９）：７３８￣７４１． ６唐星主编．口服缓控释制剂．第１版．北京：人民卫生出版社，２００７， 模拟缓释制剂的先释放后吸收的动力学过程，假定释放 ４４３～４６２． ・３８２・
