中国畜牧兽医２０１７，４４（８）：２５２３—２５２８ Ｃｈｉｎａ Ａｎｉｍａｌ Ｈｕｓｂａｎｄｒｙ＆Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｄｏｉ：１０．１６４３１／ｊ．ｃｎｋｉ．１６７１—７２３６．２０１７．０８．０４３ 硫酸头孢喹肟脂质体的毒理学试验及安全性评价 吴海港 ，徐光科 ，胡 静 ，刘锦妮 ，陈钦玺 ，张迎冰 ，姬万民 ，易本驰 ，马 云。 （１．信阳农林学院，信阳４６４０００；２．瑞普（天津）生物科技股份有限公司，天津３００３０８； ３．信阳师范学院，信阳４６４０００） 摘要：采用急性毒性试验、局部刺激性试验和亚慢性毒性试验对硫酸头孢喹肟脂质体安全性进行评价，以期为临 床用药提供参考。小鼠腹腔注射硫酸头孢喹肟脂质体半数致死量（ＬＤｓ。）为６３９．７３ ｍｇ／ｋｇ，９５ 可信限为５７３．０６～ ７１４．１７ ｍｇ／ｋｇ；该制剂对家兔股四头肌未见明显刺激作用；各给药剂量组家兔的体重、血液学指标、生化指标与对 照组比较均无显著差异（Ｐ＞Ｏ．０５）；对肝脏和肾脏病理学观察表明，正常治疗剂量和中剂量组肝脏和肾脏组织结构 清晰，但高剂量组出现肝细胞排列紊乱，肝血窦间出血，肾小球、肾间质有散在出血。以上结果表明硫酸头孢喹肟 脂质体安全可靠，可应用于兽医临床。 关键词：硫酸头孢喹肟；脂质体；急性毒性；刺激性；安全性评价 中图分类号：￥８５９．７ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１－７２３６（２０１７）０８—２５２３—０６ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｔｅｓｔ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ＷＵ Ｈａｉ—ｇａｎｇ ，ＸＵ Ｇｕａｎｇ－ｋｅ ，ＨＵ Ｊｉｎｇ ，ＵＵ Ｊｉｎ－ｎｉ¨，ＣＨＥＮ Ｑｉｎ－ｘｉ ， ＺＨＡＮＧ Ｙｉｎｇ－ｂｉｎｇ ，ＪＩ Ｗａｎ－ｍｉｎｚ，ＹＩ Ｂｅｎ－ｃｈｉ ，ＭＡ Ｙｕｎ３ （１．Ｘｉｎｙａｎｇ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｏｒｅｓｔｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｙａｎｇ ４６４０００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｔｉａｎｊｉｎ Ｒｉｎｇｐｕ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ ３００３０８，Ｃｈｉｎａ；３．Ｘｉｎｙａｎｇ Ｎｏｒｍａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｙａｎｇ ４６４０００，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ ｔｈｉｓ ｓｔｕｄｙ ｗａｓ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ，ｌｏｃａｌ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ＬＤ５０ ｏｆ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗａｓ ６３９．７３ ｍｇ／ｋｇ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ９５ ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｗａｓ ５７３．０６ ｔｏ ７１４．１７ ｍｇ／ｋｇ．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｉｆ— ｃａｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｍｕｓｃｌｅ．Ｓｕｂｅｈｒｏｎｉｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｗｅｉｇｈｔ，ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｅａｌ ｉｎｄｅ— ｘｅｓ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｏｆ ｒａｂｂｉｔｓ ｉｎ ｖａｒｉｅｔｙ ｄｏｓｅ ｈａｄ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｖｉｓｉｂｌｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ，ｋｉｄｎｅｙ ｈｉｓｔｏｌｏ— ｇｙ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｋｉｄｎｅｙ ｗｅｒｅ ｃｌｅａｒ ｉｎ ｔｒｅａｔｅｄ ａｎｄ ｍｉｄｄｌｅ ｄｏｓｅ ｇｒｏｕｐｓ，ｂｕｔ ｔｈｅｒｅ ｅｘｉｓｔｅｄ ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｅｌｌ ｃｏｒｄ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ａｎｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇ ｂｅｔｗｅｅｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ，ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｉｎｕｓｏｉｄｓ ｉｎ ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ ｇｒｏｕｐ．Ａｌｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｐｒｏｖｅｄ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｗａｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｒｅｌｉａｂｌｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｉｍａｌ ｅｘｐｅｒｉ— ｍｅｎｔｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ；ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ；ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ；ｌｏｃａｌ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ；ｓａｆｅｔｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 硫酸头孢喹肟（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ，ＣＥＦ）属于第４代 剂型一般仅为注射剂，剂型较为单一 。ＣＥＦ是 一头孢菌素，为动物专用，具有广泛的抗菌谱，抗菌活 性强，无肾毒性，吸收和消除也较快 引。目前上市 收稿日期：２Ｏｌ７－Ｏ１—１１ 种时间依赖型药物，且半衰期较短，需要连续多次 给药才能在动物体内保持有效血药浓度，容易使动 基金项目：河南省高等学校重点科研项目计划（１５Ａ２３００２９）；信阳市科技发展计划项目（１５００１７） 作者简介：吴海港（１９８２一），男，河南周口人，硕士，讲师，主要从事兽医临床药理学研究及教学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｉｇａｎｇ４１３＠１２６．ｃｏｒｎ ＊通信作者：刘锦妮（１９８０一），男，陕西西安人，硕士，讲师，主要从事兽医学研究及教学，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｉｎｎｉｌｉｕ＠１２６．ｃｏｒｎ ２５２４ 中 国畜牧兽医 物产生应激反应，影响其食欲等生理功能，从而阻碍 １．２．２局部刺激性试验 取健康家兔４只，雌、雄各 动物的生长，减少其经济性能 ］。此外，连续多次 用药容易造成药物代谢的速率减慢，从而引起动物 可食用组织中药物残留量增加，进而间接对消费者 半，体重（２．５±０．５）ｋｇ。将家兔固定，分别于一侧股四 头肌内注射受试物１ ｍＬ，另一侧相应部位同法注射等 量生理盐水作为对照。给药后观察注射局部肌肉反应 情况，４８ ｈ后处死解剖家兔取出股四头肌，纵向切开， 健康造成伤害¨７］。因此，本研究采用毒性低、生物相 容性好的固体脂质材料为载体，将药物吸附或包裹 于其中，制成硫酸头孢喹肟脂质体，前期试验表明该 观察注射部位肌肉的刺激反应。评定标准见表１。 表ｌ刺激反应评价标准 Ｔａｂｌｅ １ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａ— 制剂能延缓药物释放，减少药物的用药次数，提高药 物的生物利用度。为了科学、客观地评价兽药新制 剂“硫酸头孢喹肟脂质体”的安全性，根据《新药注册 管理办法》及有关法规的要求，对硫酸头孢喹肟脂质 体分别进行急性毒性试验、局部刺激性试验和亚慢 性毒性试验，以期为临床用药提供参考。 １材料与方法 １．１ 材料 １．１．１ 试验动物及试剂 健康家兔和小鼠均购 自信阳职业技术学院医学院实验动物中心；硫酸头 孢喹肟脂质体（硫酸头孢喹肟浓度为５０ ｍｇ／ｍＩ ，平 均粒径为２３５ ｎｍ）由信阳农林学院牧医工程学院兽 医生产与分析实验室制备。 １．１．２主要仪器 Ａ０８２０石蜡切片机（Ａｍｅｒｓ ｈａｎｍ ｏｐｔｉｃａｌ公司）；ＢＨ２生物显微镜（Ｏｌｙｍｐｕｓ公 司）；全自动血细胞分析仪（ＩＤＥＸＸ ＰｒｏＣｙｔｅ Ｄｘ）；全 自动兽用生化分析仪（ＩＤＥＸＸ ＶｅｔＴｅｓｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ）。 １．２ 方法 １．２．１ 急性毒性试验 预试验：选用１月龄、体重 １８￣２２ ｇ的小鼠２４只，随机分成４组，每组６只，分笼 饲养。于试验开始第１天在２４ ｈ内分多次对４组小 鼠进行腹腔注射给药，注射剂量分别为１ ０００、５００、 ２５０和１００ ｍｇ／ｋｇ。给药后连续观察５ ｄ，记录小鼠的 急性毒性反应及死亡情况，包括中毒症状出现的时 间、死亡时间、精神、饮食、体重变化。对死亡小鼠进 行剖检或于用药后第６天将所有供试鼠颈椎处死剖 检，观察小鼠的肝脏、脾脏、肾脏、肺脏和胸腺等有无 异常。 正式试验：在室温２５℃的实验室中，取禁食 １２ ｈ的小鼠５０只，雌、雄各半，随机分为５组，每组 １０只。各组动物均以腹腔注射给药。根据预试验 的结果确定最高剂量组为ｌ ０００ ｍｇ／ｋｇ，其余组问 剂量比为１：０．８，给药后观察５ ｄ，自由饮水和进 食，记录各组动物给药后的症状和体征、死亡数和时 间，并用改良寇氏法计算半数致死量（ＬＤ 。）。 ｔｉｏｎ ｔｅｓｔ 反应级别 评价标准 Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ 给药部位无明显反应 给药部位轻度充血，直径在０．５ ｃｍ 以下 给药部位轻度充血，直径在１ ｃｍ以下 给药部位重度充血，肌肉略有变性 给药部位肌肉变性、坏死，直径在 ０．５ ｃｍ以下 给药部位肌肉严重变性、坏死 １．２．３亚慢性毒性试验 选用健康、体重（２．５± ０．５）ｋｇ的家兔２Ｏ只，随机分成４组，每组５只，雌、 雄分笼饲养。根据急性毒性试验结果，硫酸头孢喹 肟脂质体设高剂量组（８０ ｍｇ／ｋｇ）、中剂量组 （４０ ｍｇ／ｋｇ）、治疗剂量组（４ ｍｇ／ｋｇ）和对照组（生理 盐水）。肌肉注射给药，每天注射１次，连续注射 １４ ｄ。每天观察家兔健康状况，包括活动、采食、饮 水、发病和死亡等；于第１５天称重，并对肝脏、肾脏 进行组织病理学检查。 血液生理检测和血液生化检测：肌肉注射第１４天 给药后，各剂量组家兔禁食２４ ｈ，称重，耳静脉采血，采 用全自动血细胞分析仪和全自动兽用生化分析仪进行 血液生理和生化指标测定。检验项目包括：红细胞 （ ）、红细胞容积（ＨＣＴ）、血红蛋白（ＨＧＢ）、白细胞 （ｗＢｃ）、血小板计数（ＰＬＴ）等以及谷草转氨酶（ＡＳＴ）、 谷丙转氨酶（ＡＩ Ｔ）和尿素氮（ＢＵＮ）等指标。 １．３数据统计分析 采用ＳＡＳ ８．０分析数据，对不同处理家兔血液 生理、生化指标进行单因素方差分析，并以Ｉ ＳＤ法 进行多重比较，以Ｐ＜０．０５表示差异显著。试验结 果以平均数±标准差表示。 ２ 结 果 ２．１急性毒性试验 高剂量（１ ０００ ｍｇ／ｋｇ）组小鼠注射后精神有些 ８期 吴海港等：硫酸头孢喹肟脂质体的毒理学试验及安全性评价 ２５２５ 兴奋，竖毛，呼吸频率变快，１０ ｒａｉｎ后开始摇晃，伴 有共济失调，肌肉抽搐，俯卧死亡。剖检结果为肝脏 颜色变深，其他组织均无变化，未死亡小鼠６ ｄ后处 表２硫酸头孢喹肟脂质体对小鼠急性毒性试验测定结果 死，解剖也未见脏器有异常。各组小鼠死亡情况见 表２，应用改良寇氏法计算ＬＤ５。一６３９．７３ ｍｇ／ｋｇ， ＬＤ 。的９５ 可信限为５７３．０６￣７１４．１７ ｍｇ／ｋｇ。 Ｔａｂｌｅ ２ Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔ ｗｉｔｈ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ２．２局部刺激性试验 化不大，说明药物硫酸头孢喹肟脂质体对动物体重 的影响很，Ｊ、。 刺激性试验结果显示４只家兔均无异常临床变 化。剖检后纵向切开股四头肌，发现药物注射部位 出现轻微充血，直径在０．５ ｃｍ以下，因此确定其反 应级数为１。依据反应级数在２．０以下者可供肌内 注射的判断标准，表明硫酸头孢喹肟脂质体可供肌 肉注射。 ２．３．２血液生理、生化指标 由表３、４可知，硫 酸头孢喹肟脂质体对家兔连续给药１４ ｄ后，高剂量 组家兔的ＲＢＣ、ＨＣＴ、ＨＧＢ、ＷＢＣ、ＡＳＴ、ＡＬＴ和 ＣＲＥＡ等指标较其他试验组高，但差异不显著（Ｐ＞ ０．０５），而高剂量组的ＢＵＮ较其他试验组高，差异 ２．３亚慢性毒性试验结果 ２．３．１体重变化 各试验组家兔的体重基本变 显著（Ｐ＜０．０５）。中剂量组、治疗剂量组与对照组 相比较，各指标均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。 表３硫酸头孢喹肟脂质体对家兔血液生理指标的影响 Ｔａｂｌｅ ３ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｅｘｅｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｓ ｔ同行数据肩标不同小写字母表示差异显著（Ｐ＜Ｏ．０５）；肩标相同字母或无字母标注表示差异不显著（Ｐ＞Ｏ．０５）。下同 Ｉｎ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｒ０ｗ。ｖａｌｕｅｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｌｅｔｔｅｒ ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔｓ ｍｅａｎ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＜０．０５）；Ｗｈｉｌｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｏｒ ｎｏ ｌｅｔｔｅｒ ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔｓ ｍｅａｎ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（Ｐ＞Ｏ．０５）．Ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｓ ｂｅｌｏｗ 表４硫酸头孢喹肟脂质体对家兔血液生化指标的影响 Ｔａｂｌｅ ４ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｍｏｍｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｅｘｅｓ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ 谷丙转氨酶ＡＬＴ／（Ｕ／Ｌ） 肌酐ＣＲＥＡ／（ ｍｏｌ／Ｌ） 尿素氮ＢＵＮ／（ｕｍｏｌ／Ｌ） １０２．１０士４．４９ ８１．Ｏ９±２．Ｏ２ ９７．３５土５．４７ ７１．４１±２．８６ ９５．８４士４．３２ ７５．５８士２．２６ ６．４５±０．５６ ７．８４±０．２９ ６．５７土０．３１ ２５２６ 中 国畜牧兽医 ２．３．３肝脏、肾脏组织形态学 肉眼观察家兔的 组家兔肝细胞排列紊乱，肝细胞肿胀融合，肝血窦问 有一定出血（图１Ｃ）。病理切片可见常规剂量、中剂 肝脏和肾脏未见明显病理学变化。通过组织切片观 察，常规剂量组家兔肝索有序，肝血窦未见出血、坏 死（图１Ａ）；中剂量组家兔肝脏主要表现为肝血窦、 中央静脉有少量出血，未出现坏死（图１Ｂ）；高剂量 量组家兔肾小球形态完整，无明显病理变化（图２Ａ、 ２Ｂ）；高剂量组家兔肾小球、肾间质有散在出血，。肾 问质增宽，胞浆液化、肾小管形态正常（图２Ｃ）。 Ａ Ｂ Ｃ Ａ．治疗剂量组；Ｂ．中剂量纰；Ｃ，高剂量组。下同 Ａ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｄｏｓｅ ｇｒｏｕｐ；Ｂ．Ｍｅｄｉｕｍ ｄｏｓｅ ｇｒｏｕｐ；Ｃ．Ｈｉｇｈ ｄｏｓｅ ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｓ ｂｅｌｏｗ 图ｌ 硫酸头孢喹肟脂质体对家兔肝脏毒性试验结果（４００×） Ｆｉｇ．１ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｂｙ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（４００×） Ａ Ｂ Ｃ 图２硫酸头孢喹肟脂质体对家兔肾脏毒性试验结果（４００×） Ｆｉｇ．２ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｋｉｄｎｅｙ ｂｙ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ（４００×） 注射Ｉ Ｄ 为２ ０００ ｍｇ／ｋｇ［ｒｅｊ。岳永波等¨ 对硫酸 ３讨 论 急性毒性试验是评价药物及其制剂安全性的重 要指标，可以根据急性毒性试验的结果判断该药物 的毒性大小及其作用靶器官，为亚急性、慢性毒性的 试验设计提供资料 ㈦。ＬＤ 是评价急性毒性的重 头孢喹肟注射液安全性进行评价，其注射液经口 Ｉ Ｄ 。大于５ ０００ ｍｇ／ｋｇ。荣俊等 ¨报道头孢喹肟混 悬液制剂对小鼠腹腔注射Ｉ Ｄ 为８４４．０３ ｍｇ／ｋｇ。 本试验测得结果与参考文献的半数致死量范围存在 一定差异，这可能与给药途径、药物纯度、药物粒径 大小、制剂辅料有关。 局部刺激性试验也是药物安全性评价的重要指 要指标，其值越大，表示该药物毒性越小ｌ＿ 。本研 ｌ究对硫酸头孢喹肟脂质体小鼠腹腔注射的急性毒性 进行了研究，结果显示硫酸头孢喹肟脂质体小鼠腹 腔注射的Ｉ Ｄ 为６３９．７３ ｍｇ／ｋｇ，９５ 可信限为 ５７３．０６～７１４．１７ ｍｇ／ｋｇ。据国外资料报道硫酸头 孢喹肟静脉注射Ｉ Ｄｊ。为１ ２５０～２ ０００ ｍｇ／ｋｇ，皮下 标之一［１ 。许莹等 通过家兔肌肉刺激试验对头 孢喹肟冻干粉针的安全性进行了研究，结果表明头 孢喹肟冻干粉针对肌肉组织无明显刺激性。 星 等 ］、吴彤等 和周淑贞等… 分别对头孢喹肟乳 ８期 吴海港等：硫酸头孢喹肟脂质体的毒理学试验及安全性评价 ２５２７ 房注入剂对奶牛干乳期和泌乳期的安全性进行了评 脏器如肝脏、肾脏均无毒副作用，说明硫酸头孢喹肟 脂质体毒性低，刺激性小，可安全用于临床。 参考文献： ［１］刘美瑞，赵地顺，刘宝树，等．头孢喹肟研究进展ＥＪ］． 中国畜牧兽医，２０１３，４０（４）：２１６—２２０． ［２］ 宋永强．硫酸头孢喹肟在山羊体内的药动学研 究［Ｄ］．太谷：山西农业大学，２０１３． 价，试验过程中奶牛乳区未出现红、肿、热、痛等症状 和明显不良反应。而瞿红颖等［２ｏ］对硫酸头孢喹肟 子宫注入剂对泌乳期奶牛的安全性研究过程中发现 该制剂对泌乳期奶牛有一定的刺激性（尤其对初产 牛），且刺激性与剂量之间存在一定的量效关系。张 成＿２１］进行的硫酸头孢喹肟注射液肌肉刺激性试验 结果表明，该注射液刺激性较小，适合肌肉注射。本 试验中家兔股四头肌注射硫酸头孢喹肟脂质体后平 均反应级数为１，表明硫酸头孢喹肟脂质体也存在 一定的刺激性，但刺激性较小。药物及制剂刺激性 强弱和药物活性物质或代谢产物、药物理化性质、制 剂辅料等有关。 血液生理、生化指标是评价机体和组织器官病 变的重要指标，其中谷氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）、天 门冬氨酸氨基转移酶（ＡＳＴ）是反应肝实质损害的 指标，尿素氮（ＢＵＮ）和肌酐（ＣＲＥＡ）是反映肾功能 的重要指标［２ 。本试验中高剂量组中家兔的ＲＢＣ、 ＨＣＴ、ＨＧＢ、ＷＢＣ、ＡＳＴ、ＡＬＴ和ｃＲＥＡ等指标较 其他试验组高，但与对照组差异不显著。中剂量组、 治疗剂量组与对照组相比，各指标均无显著性差异， 表明硫酸头孢喹肟脂质体在较长时间内使用对动物 肝脏和肾脏无明显的毒害作用，这与前人报道的硫 酸头孢喹肟制剂对动物生理生化反应影响的结果 相似 。 ］。 病理学检查是评价药物毒性及安全性的直接指 标，为临床药物使用剂量提供参考依据 引。在本试 验中，以４、４０、８０ ｍｇ／ｋｇ ３种不同剂量对家兔肌肉 注射给药，动物剖检发现各组织无明显病理变化；对 肝脏和肾脏进行病理学观察发现，常规剂量使用时， 肝脏、肾脏正常，而当高剂量使用时可发现肝细胞排 列紊乱，肝血窦间出血，肾小球、肾间质有散在出血， 肾间质增宽，胞浆液化。表明硫酸头孢喹肟脂质体 高剂量给药后会对家兔的肝脏、肾脏造成轻度的损 伤。综上所述，硫酸头孢喹肟脂质体治疗剂量使用 无明显毒副作用，临床使用相对安全。 ４ 结 论 本试验结果表明，硫酸头孢喹肟脂质体低毒，对 肌肉刺激性较小，亚慢性毒性试验显示该制剂对动 物的体重、生理生化指标无明显影响，对动物的主要 ［３］蒋春茂，陈晓兰，陈毓．硫酸头孢喹肟在鸡体内的药 动学和生物利用度研究［Ｊ］．畜牧与兽医，２０１４， ４６（７）：７３－７５． ［４］陈晓兰，蒋春茂，朱丽霞，等．牛单剂量肌注硫酸头孢 喹肟的药代动力学研究［Ｊ］．江苏农业科学，２０１２， ４０（５）：１７３—１７４． ［５］Ｌａｎｇ Ｉ．Ａ ｆｉｅｌｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｉｇｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｒｅｖｕｅ，２００２， １５３（８－９）：５７５—５８０． ［６］Ｚｈａｎｇ Ｂ Ｘ，Ｇｕ Ｘ Ｙ，Ｌｉ Ｙ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｉｎ ｐｉｇｌｅｔ ｔｉｓｓｕｅ－ｃａｇｅ ｍｏｄｅｌＶＪ］．ＢＭＣ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，１０：２９７—３０５． ［７］ Ｗｉｎｔｈｅｒ Ｌ，Ｂａｐｔｉｓｔｅ Ｋ Ｅ，Ｆｒｉｉｓ Ｃ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｄｉｓ— ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ ｏｆ ｈｏｒｓｅｓ， Ｐａｒｔ ｌｌＩ．Ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ Ｖｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０１１，３４：４８２－４８６． ［８］楼宜嘉．药物毒理学［Ｍ］．第３版．北京：人民卫生出 版社，２０１１． ［９］ 农业部兽药评审委员会办公室．兽药试验技术规范汇 编［ｓ］．２０１２． ［－ｌＯ］沈建忠．动物毒理学Ｉ，Ｍ１．第２版．北京：中国农业出 版社，２０１１． ［１１］宋敏，吴海坤，魏海涛，等．催奶灵注射液的安全性 试验［Ｊ］．中国兽药杂志，２００９，４３（９）：１６—１８． ［１２］ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｖｅｔｅｒｉａｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｃｅｆｑｕｉ— ｎｏｍｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｄａｔａ［Ｊ］．Ｏｂｉｅｔｔｉｖｉ Ｅ Ｄｏｃｕｍｅｎｔｉ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉ，１９９６，１７：４４４—４４５． 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