Medicinal Chemistry药物化学鄢明(教授)电话:39943049E-mail:yanming@mail.sysu.edu.cn1现有药物的构成（小分子化学药物（M< 500)蛋白质生75%、核化酸药15%、物多糖等）10%植物药和无机药物3新药研制流程（1)药物靶标的确认；（2)活性筛选先导化合物先导化合物模型的建立的发现的优化药物化学的主要研究内容II期临床I期临床临床前研究III期临床上市IV期临床需要约13年时间和3亿美元，筛选5000～10000个化合物！绪论(Introduction)本章主要内容:1. 药物化学的研究内容2. 药物化学的发展史3. 国内外制药工业现状药物化学的定义关于新药物的发现、药物的构效关系、药物的合成方法、药物的化学性质、药物在体内的代谢规律并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学的研究内容1.结合生物化学、医学和药理学的有关进展，合理设计和筛选新的药物先导化合物，并对先导化合物进行深入的结构优化。2. 研究药物的化学结构与活性之间的定性和定量关系（构效关系研究）3. 研究药物的有效合成路线、产品的质量控制方法。4.研究药物在体内的变化过程（ADME)研究）：吸收（Absorbtion），分布（Distribution），代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）。药物化学与相关学科细胞及分子生物学学习药物化学主要掌握以下内容•先导化合物发现和结构优化的基本方法•重要药物的化学母核结构与通用名•重要药物的作用机制和基本的构效关系•重要药物的代谢途径和毒副作用92. 药物化学的启蒙时代(1800-1930)19世纪化学作为一门独立的学科诞生了. 科学家开始系统地从动植物中分离，纯化和鉴定具有生物活性的物质(如生物碱、甙类化合物)，最终很多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物，这一途径至今仍然是发现新药的重要手段。11一、化学是构建和表征药物分子的主要手段二、生命科学提供了生命过程的大量信息，成为药物靶点选择的主要来源三、药理学提供了药物作用的理论基础和微观过程四、毒理学和药代动力学提供药物的安全性和体内代谢过程的评价数据五、计算科学和信息科学提供药物设计的辅助手段和实验数据的分析和处理方法8二、药物化学的发展概况1. 草药, 汤剂和巫术的时代(远古-19世纪前)在远古时代，很多的文明都围绕着将植物、动物和其它的资源用作人类的食物来源, 在这一过程中偶然发现和观察到一些动植物成分具有治疗疾病的功能.10来源于自然界的一些药物奎宁, 提取HON吗啡, 提取自南美金鸡HOO自罌粟果. 纳树皮MeOHNMe从公元10世NHO纪使用.QuinineMorphineAcHN秋水仙碱. OOH麻黄碱, 提从公元6世Me取自植物麻纪在欧洲和MeONHMe黄. 从公元中亚使用MeOOMeOMe前3千年在ColchicineEphedrine中国使用12问题？•为什么天然产物中提取的有机物很多具有生物活性，而人工合成的化合物中具有生物活性的比例却很低？•为什么很多天然的生物活性物质都是含氮的碱性化合物？131907年德国科学家Ehrlich发现有机砷化合物(砷凡纳明)治疗昏睡病和梅毒,提出化学治疗概念.H2NNH2Paul EhrlichHOAsAsOH1854-1915胂凡纳明毒物和药物的区别是很小的,常常仅取决于使用的计量!Fleming发现青霉素, 抗生素时代的来临！HNHHSMeHNHONMeOHSMeOCOOHONMeOCOOH苄基青霉素 (青霉素G)苯氧甲基青霉素(青霉素V)问题：为什么青霉菌会产生青霉素？17细菌致病学说的创立1860年法国科学家巴斯德提出了细菌致病学说, 并完善了对细菌感染治疗的路易.巴斯德免疫疗法1822-18953. 药物化学的发展阶段(1930-1970) •1932年Domagk发现百浪多息和磺胺类药物Gerhard Domagk1895—1964H2NNNSO体内代谢2NH2H2NSO2NH2NH2磺胺百浪多息H2NSO2NHR各种磺胺药物各种抗生素的发现和使用HRMeOHR1NMe2RNHHS876543OHONOAcO12CONHCOOH2OHOOHOHO头孢菌素 (1948)R = Cl, R1 = H 金霉素 (chlortetracycline)R = H, R1 = OH 土霉素 (oxytetracycline)R = H, R1 = H 四环素 (tetracycline)OHOOHOHOHNMe2HONHMeHNOHOHOH2CONHOOOOHN2OOHOOHMeNHOHONOOMeOHCHNH2OH链霉素 (1944)红霉素 (1952)18巴比妥类药物和局部麻醉药物OOHNNHHNNHOOEtOOMeEtMe苯巴比妥异戊巴比妥MeNCOOMeNH2HEtO2NOHOO19可卡因普鲁卡因内源性生物活性物质的分离和鉴定•内源性生物活性物质是指人体内自身存在的一些具有强烈生理功能的化学物质，这些物质和它们的结构类似物被临床作为药物使用.IOHIOHONHRNH2NH2HNNHOICOOHHOR = Me, 肾上腺素IR = H, 去甲肾上腺素组胺甲状腺素MeOHCH2OHMeHHOOOHHNCOOHHOOHH2O睾丸素维生素Cgamma- 氨基丁酸213. 药物发展的理性化时代(1970 －现在)药物的研制和开发，开始逐步建立在科学合理的基础上. 药学相关学科，如分子生物学，物理有机化学的发展，以及现代分析测试技术（如核磁共振仪，X－射线衍射仪，色谱法，放射免疫测定技术）的发展，为阐明药物的作用机制提供了强有力的手段。23•全身麻醉剂：乙醚、氯仿和含氟烃的发现•抗心血管药物: 钙离子拮抗剂, β–肾上腺素受体阻断剂等•抗精神病药物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁苯(1958)•抗溃疡药物: 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970)•口服避孕药物的发现: 异炔诺酮(1952), 双醋炔诺醇20药物的研究初步形成体系（以先导化合物为基础的新药研究方法）新化合物的设计及合成体内外动物模型初筛现有的有机化合物(如染料/植物提取物)进一步的药效学试验进一步的药理学实验先导化合物的结构修饰临床试验上市药物22重要的进展•定量构效关系(quantitative structure-activity relationships, QSAR)的研究•计算机辅助药物设计•组合化学: 高效合成大量结构不同的化合物•高通量筛选: 借助自动化技术,快速筛选大量候选药物的生物活性•人类基因组计划24现代药物化学的特点1. 药物的作用机制和作用靶点明确（如受体，酶，离子通道,核酸等）2. 与生物学和医学结合紧密3. 在分子水平上解释药物活性产生的原因4.大量应用计算机辅助技术25未来的挑战•癌症•病毒感染•自身免疫失调•老龄化疾病•细菌耐药性•新出现的疾病：如疯牛病等27Maitotoxin29药物研究发展中各相关学科的介入CombinatorialChemistry2000sGenomicsChemical Biology26结构复杂的天然药物—药物合成的难题OPhNHAcOOOOHPhOOHHOHOOAcOOPh紫杉醇(Taxol)(11 个手性碳原子)28疾病治疗之外的药物HONHOHOH2NHHNH22NHOCH3HONH多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素5-羟基色胺HPhOCOPrNH2NHCHN3OCH3CH3CH3OCH3NCH3安非他明甲基安非他明MDMAMPPP30三. 国内外制药工业现状•世界药物工业的总产值在2008年已达到7731亿美元，其中欧洲占32％，美国43％，日本占10％（这18个国家占据了世界药物产值的85％），其他国家仅占有15％的产值.312008年全球10大销售药物名称成分发明公司治疗区域销售额（亿美元）Lipitor阿托伐他汀Pfizer降血脂136Plavix氯吡格雷Sanofi-Aventis抗血小板86Nexium（S）－奥美拉唑AstraZeneca抗溃疡78Seretide氟替卡松／沙美特GSK抗哮喘77罗Enbrel单抗Wyeth抗风湿性关节炎57SeroquelQuetiapineAstraZeneca抗抑郁54ZyprexaOlanzapineLilly抗抑郁50Remicade单抗Centocor抗风湿性关节炎49SingulairmontelukastMerck抗哮喘46lovenoxEnoxaparinSodium Sanofi-Aventis抗血栓4433世界新药上市数量5050454039363532353029322825232524263520151050199819992000200120022003200420052006200720082009352008年世界十大制药公司名称国家销售额全球市场（亿美元）份额(%) Pfizer美国4335.6Glaxo-Smith-Kline英国3654.7Novartis瑞士3614.7Sanofi-Aventis法国3564.6AstraZeneca 英国3254.2Roche瑞士3033.9Johnson & Johnson美国2943.8Merck美国2613.4Abbott美国1942.5Lilly美国1912.4322008年前几位的治疗领域•抗肿瘤药物•降血酯药物•呼吸系统药物（哮喘和肺炎等）•糖尿病治疗药物•抗溃疡药物•抗高血压药物•安定和抗焦虑药物•抗抑郁药物34中国制药业的现状我国约有药品生产企业3600家，2008年总产值为7903亿元人民币（约1162亿美元）。我国药物工业存在着规模过小，缺乏新药研制和创新能力，科研投入过低，产品落后的缺点。362008年中国十大制药公司名称销售收入净利润(亿美元）(亿美元）上海医药集团有限公司2.7？中国医药集团有限公司1.8广州医药集团有限公司1.5天津医药集团有限公司1.5山东东阿阿胶集团有限公司1.2哈药集团有限公司1.06南京药业集团有限公司1.04华北制药集团有限公司1.02扬子江药业集团有限公司0.88太极集团有限公司0.86我国自主研究的新药物MeHMeOMeHMeOOOHOH青蒿素MeOMeOOMe蒿甲醚OMeOOHNPhOCOOMeMe联苯双酯OCOOMeN羟甲芬太尼OPhOMeOH