药物代谢研究与药物设计及结构修饰

topoisomeraseⅡprotoberberine

药　学　进　展　　　　　　　　　　　　2002年　第26卷　第2期

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药物代谢研究与药物设计及结构修饰

阿基业,　王广基

(中国药科大学药代中心,南京210009)

摘　要:药物代谢研究可以为药物设计及结构修饰提供帮助和指导。阐述药物代谢研究与药物设计及结构修饰的密切联系,介绍药物代谢和活性代谢产物研究在前体药物设计、化合物结构改造或引入合适基团及硬药和软药开发等方面的作用。

关键词:药物代谢;前体药物;代谢产物;药物设计;结构修饰

中图分类号:R969.1;R914.2　　文献标识码:A　　文章编号:1001-5094(2002)02-080-07

DrugMetabolismResearchfortheDesignandStructuralModificationofDrugs

AJi-ye,　WANGGuang-ji

(CenterofMetabolismandPharmacokinetics,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

接受日期:2002-02-02药物代谢研究与药物设计及结构修饰

81

Abstract:Manyimportantinformationsondrugtransformationinstructureandgroupcanbeprovidedfromdrugmetabolismresearchwhichishelpfulandvaluableforthedesignandstructuralmodificationofdrugs.Inthispaper,theroleofthestudiesondrugmetabolismandpharmacologicalactivemetabolitesinprodrugdesign,modificationofcompound,introductionofpropergroupanddesignofsoftdrugsandharddrugswasreviewed.

Keywords:Drugmetabolism;Prodrug;Metabolite;Drugdesign;Structuralmodification　　设计活性高、选择性强、毒副作用小、应用广泛的新药不但是药物设计人员孜孜以求的目标,也是临床用药发展的需要。在新药设计中,很多优秀药物并不是完全新型结构的化合物,而是通过对先导化合物或老药结构进行合理改进或修饰而开发出来,它们往往具有更理想的理化性质或者药动学性质,或者膜透过性增强、吸收和生物利用度提高,或者具有靶向作用,选择性提高,毒副作用减弱。对药物结构进行修饰时,常常需要掌握药物代谢的规律,如药物代谢部位、代谢酶种类、代谢形式和途径、代谢产物等,药物代谢研究可以为结构修饰提供参考或依据,对于发现疗效更好、作用更强、毒副作用更低的新药物具有重要的实际意义。本文就药物代谢研究与前体药物、靶向给药、软药和硬药的设计及结构修饰、药物活性代谢产物研究与新药发现等作一论述。1　药物代谢的一般规律

药物进入体内后主要以两种方式消除:一种是不经代谢而直接以原型药物排出体外;另一种是被体内酶代谢后以代谢物的形式排出体外。药物的代谢与其结构和基团密切相关。药物进入体内后一般经历两步代谢反应:第一步反应称为Ⅰ相反应,主要发生氧化、还原、水解等,其催化酶为细胞色素P450酶,该酶主要分布在肝脏和小肠中,此外在心、肺、肾和脑等组织也有少量分布;第二步反应称为Ⅱ相反应,在此反应中药物或其代谢物与内源性的物质结合后排出体外,催化Ⅱ相反应的酶较多,主要有葡萄糖醛酸转移酶、谷光甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶等。2　药物代谢的基本类型

药物代谢反应的基本类型可分为氧化、还原、水解和结合四种。在氧化反应中,常常发生芳胺化合物对位、邻位、侧链的氧化和N-脱甲基、N-氧化以及S-氧化等,如乙酰苯胺经对位氧化为乙酰氨基酚、氯环嗪经N-脱甲基形成去甲氯环嗪、氯丙嗪的S-氧化等。在还原反应中,常发生芳香族硝基化合物还原、偶氮和烯的还原等。如苦味酸经硝基还原为苦氨酸、百浪多息经偶氮还原为磺胺。发生水解反应的药物常有酯与酰胺基团,如乙酰水杨酸水解为水杨酸、乙酰替苯胺水解为苯胺。而含有羟基、羧基、(亚)氨基、硫醇基等基团的药物常常发生Ⅱ相结合反应,即与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等结合,如乙酰氨基酚可与葡萄糖醛酸或硫酸形成结合物、吗啡易与葡萄糖醛酸结合。3　前体药物的设计

3.1　起全身作用的前体药物

前体药物的设计思想就是利用药物在体内或组织内经水解或氧化代谢,形成活性产物而发挥作用。设计前体药物一个主要目的是为了提高口服吸收百分率。例如,对于含有羧基或者(酚)羟基的药物,由于极性大,生物膜透过性较差,口服吸收率一般不高,可以利用酯化或者酰胺化的方法对其结构进行修饰,增加脂溶性,提高膜透过性和口服吸收率。抗生素类前体药物大多利用这种方法改造而成。如氨卡青霉素口服吸收率为50%,将其极性羧基酯化后得到的一个前体药物吡呋氨卡青霉素,亲脂性增加,口服吸收率高达98%～99%;又如,依那普利为常用的ACE抑制剂,为具有活性的依那普利拉(enalaprilat)的乙酯化前体药物,依那普利拉的胃肠道吸收少于10%,而依那普利的口服吸收达60%,实验证实肝脏代谢使之水解转换为活性二酸结构

[1,2]

。

除了利用酯化和酰胺化的方法制成前体药物

外,还可以用更复杂的方法设计前体药物。例如,阿昔洛韦为一种有效的抗疱疹病毒药,口服吸收差且无规律,其结构上有一个可进行衍生化的羟基,对此羟基进行酯化却不能增加吸收,但是科研人员设计出的另一个前体药物地昔洛韦可以经过黄嘌呤氧化酶氧化为具有抗病毒活性的阿昔洛韦,地昔洛韦口服吸收较阿昔洛韦或其酯均高[3]。因此除了考虑水解代谢途径外,对于酯化和酰胺化制成的前体药物口服吸收不理想,还可以针对特定药物结构和代谢82

药　学　进　展　　　　　　　　　　　　2002年　第26卷　第2期

方式,设计其它代谢形式的前体药物,这需要进行深入的代谢研究。

3.2　起局部作用的前体药物

一般来说,由于非特异性酯酶在全身分布广泛,因此对于发挥全身作用的药物可以制成酯类前体药物。对于需要在特定部位起作用的药物,就需要弄清酶的分布和代谢方式,制成相应的前体药物,在特定部位酶作用下产生活性代谢物而发挥作用,而身体其它部位和器官由于缺乏或者根本没有相应的代谢酶,很少或不产生代谢产物,从而有效避免药物对这些部位产生毒副作用,提高选择性,减少用药量。3.2.1　中枢神经系统药物　血脑屏障中毛细血管连接紧密,对于作用于中枢神经系统的药物,转运主要障碍是毛细管上皮细胞双层脂膜,药物要通过血脑屏障,需要具有一定的脂溶性。研究表明,药物进入脑脊液的速度与其在pH7.4时的油水分配系数几乎成正比[4]。例如,分配系数高的硫喷妥、苯胺、氨基比林容易透过血脑屏障,而分配系数低的N-乙酰-4-氨基安替比林和磺胺脒的透过性极差。另外,对吩噻嗪类安定药,如氟丙嗪、异丁嗪、氯丙嗪、氟吩嗪、丙嗪的研究发现,化合物的亲脂性是药物能否透过血脑屏障的决定因素,亲脂性强,脑内药物浓度高。因此,在设计中枢神经系统药物时必须考虑其脂溶性,对于含有极性基团如羟基或者羧基的药物可以通过酯化形成前体药物以增加脂溶性或油水分配系数的方法增强其透过血脑屏障的能力,在到达中枢神经系统后,药物在大脑内含有的羧酸酯酶作用下水解,形成活性产物。例如,吗啡经3,6-二羟基乙酰化成为海洛因(二乙酰吗啡),脂溶性大大增加,其脑摄取较吗啡竟增加25倍多,当海洛因进入大脑后,很快被代谢转化为单乙酰吗啡和吗啡。

尽管增加脂溶性有利于药物进入中枢神经系统,但是增加脂溶性会使药物的血浆蛋白结合率显著提高和增加药物向皮下组织的分布,进而影响药物向中枢神经系统的转运,因此需要将脂溶性或者油水分配系数控制在一定的范围。此外,在选择取代基团成酯时还应考虑前体药物在中枢神经系统的酶作用下生物转化的速度和可能性,如果前体药物容易进入中枢神经系统,而生物转化速度很慢或者不能转化,则仍然不能达到目的。如苯丁酸氮芥的短链脂肪酯(甲酯、丙酯)和芳香酯(苄酯、苯乙酯)水解速度很快,而其长链脂肪酯(己酯、辛酯)的生物转化速度合适,但因为蛋白结合率高而不能顺利进入中枢神经系统,两类前体药物均不理想[7][6]

[5]

芥制成特丁酯,希望在降低脂溶性同时保持适当的生物转化速度,结果发现此前体药物容易进入中枢神经系统,浓度远远高出苯丁酸氮芥,然而,其生物转化速度很慢,很难转化为苯丁酸氮芥,所以最终证明这也是一个失败的前体药物[8]。

对于极性较大的小分子化合物,制成前体药物后脂溶性增加,血脑屏障透过性增强,进入中枢神经系统后在酶的作用下重新生成极性大的小分子,由于极性大,不容易通过血脑屏障而排出,因此可以滞留于中枢神经系统中发挥持续作用。例如,二脱氧核苷极性较大,不易进入中枢神经系统,脑脊液中浓度约为血液中的2%,将其制成前体药物二脱氧核苷新戊酸酯,脂溶性增加,容易进入中枢神经系统,在酯酶的作用下仍然形成二脱氧核苷,由于极性大,不易通过血脑屏障而排出,稳态时脑脊液中浓度为血液浓度的3倍,生物利用度大大提高[9]。

3.2.2　肾脏用药　左旋多巴是神经递质多巴胺的前体药物,除了起到神经递质的作用外,其还在肾脏中发挥由受体调节的血管舒张作用。γ-谷氨酰多巴是左旋多巴的前体药物,小鼠腹腔注射的γ-谷氨酰多巴在肾脏中一系列γ-谷氨酰转肽酶和L-芳香氨基酸脱羧酶作用下产生多巴胺;在服用γ-谷氨酰多巴后,肾脏中多巴胺浓度为口服等剂量左旋多巴的5倍[10];大鼠灌注10nmol/(g·30min)γ-谷氨酰多巴使肾脏血流量增加60%,而同剂量的左旋多巴不影响肾脏血流量。γ-谷氨酰多巴的选择性作用正是在酶的作用下实现的,由于酶在身体各部位的分布不同,γ-谷氨酰多巴在身体其它部位不能或者很少代谢形成多巴胺,而在肾脏中产生的多巴胺浓度高,结果该药显示出选择性的肾脏血管舒张作用,而对身体其他部位的副作用小。

3.2.3　结肠给药　很多需要在结肠部位发挥作用的药物通常采取口服给药的方式,而口服药物往往因胃肠道酸碱和酶的破坏作用及血液的吸收,使得到达有效作用部位的药物比例很少,因此影响了疗效,有时由于全身性的吸收和分布还会产生不必要的副作用。例如,在结肠部位起作用的5-氨基水杨酸是预防节段性肠炎复发和溃疡性结肠炎最常用的药物,但是口服5-氨基水杨酸在小肠吸收迅速而完全,到达有效作用部位结肠的药物量非常少;另有报道5-氨基水杨酸吸收后还会产生全身性作用,容易导致肾病综合征[12]。为了改变这种状况,Jung[13]等利用5-氨基水杨酸的羧酸与甘氨酸的氨基结合生成前体药物5-氨基水杨酸甘氨酸酯,该前[11]

;当将苯丁酸氮药物代谢研究与药物设计及结构修饰

83

体药物在近端小肠和远端小肠保持稳定,不被酶解,由于极性较大,膜透过性较弱,肠道内吸收少,到达盲肠和结肠后可以在酶的作用下产生5-氨基水杨酸而发挥治疗作用,该药现已被成功开发。Jung等合成的另一个前体药物右旋糖酐-5-氨基水杨酸酯也显示出良好的靶向定位作用[14]。

3.2.4　眼部用药　药物穿过角膜是其进入眼部的主要途径,而角膜上皮细胞亲脂性强,连接紧密,因此也是药物进入眼内的主要障碍。亲水性药物和大分子药物角膜穿透差,其吸收主要通过结膜和巩膜途径。由于眼部给药通常损失大,作用时间短,因此为了增加药物的吸收,通常采用增加药液粘度或制成混悬剂、软膏、凝胶、植入剂、微囊或微球剂、脂质体等延长药物与眼睛接触时间的方法提高进入眼内药物的浓度,但仍不能从根本上解决问题。为了增加药物对角膜的穿透,也可以通过制成前体药物的方法增加脂溶性,由于很多眼用药物含有羟基或羧基,因此可以进行酯化形成酯类前体药物,再利用眼组织中的酶使前体药物发生生物转化。眼组织中含有乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶等酶类,将药物制成酯类前体药物后,脂溶性增加,容易穿过角膜脂质层,在细胞内胆碱酯酶的作用下释放活性药物从而发挥作用。例如,肾上腺素的前体药物地匹福林为肾上腺素的三甲基乙酸二酯,其脂溶性为肾上腺素的600倍,透过角膜的能力为肾上腺素的17倍,吸收后酶解释放肾上腺素。因此,用药量减少,0.1%(质量分数)地匹福林可获得与2%肾上腺素相同的疗效,并且副作用大大降低[15]。

一般认为,药物水溶性强,角膜穿透性差,进入眼内少,会限制其作用的充分发挥。但研究表明也不是所有的前体药物其脂溶性都要强于原药才能起到更强的作用,如匹鲁卡品四元氨的软药氯化N-己癸酰甲氧匹鲁卡品铵是匹鲁卡品的前体药物,其水溶性强,而体内研究表明其生物利用度较匹鲁卡品高,其0.5%溶液显示出与2%匹鲁卡品溶液相等的缩瞳作用;绿内障别克狗试验显示,该药降眼内压的效力较匹鲁卡品更强,作用时间延长[16]。

3.2.5　抗肿瘤药物　抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的同时,往往对人体正常细胞也会产生很强的毒副作用,因此可以考虑将抗肿瘤药物制成前体药物,进而改进其理化和药动学性质,以提高选择性和降低毒副作用。

在肿瘤组织中,一些酶的活性较其它正常组织显著升高,如偶氮还原酶、酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶和 -谷氨酰胺转肽酶等,利用这一点,将原先具有细胞毒作用的药物制成相应的前体药物,待其进入肿瘤组织内,在这些酶的作用下产生活性药物,杀灭肿瘤细胞,而身体其它组织内由于缺乏相应酶或者活性低,不产生或者很少产生活性药物,从而有效地提高了药物的选择性,降低了药物对其它组织的毒副作用。如人肝癌细胞中偶氮还原酶的活性很高,因此有人将氮芥类药物制成一系列偶氮类惰性无毒的前体药物,研究表明这类药物可以在大鼠肝脏的偶氮还原酶作用下产生氮芥而发挥作用[17]。又如,前列腺肿瘤中酸性磷酸酶含量高,因此可以将药物制成磷酸酯,进入前列腺后在酸性磷酸酶的作用下形成活性药物发挥作用。已被开发的这类药物有己烯雌酚和雌二醇苯芥,这两种药物对前列腺癌病人作用较差,分别将其制成二磷酸己烯雌酚四钠和磷雌醇芥后,作用大大增强。

随着单克隆抗体技术的发展,对付肿瘤又有了新的武器。即将小分子抗肿瘤药物与肿瘤的单克隆抗体或人抗体片段用化学的方法连接起来,形成抗体-药物结合物,或者采用抗体-酶引导的前体药物疗法(ADEPT)。后一种疗法的第一步是服用抗体-酶结合物,其定向地和肿瘤靶组织中的特异性抗原结合,待身体其它组织中的抗体-酶清除后,再口服抗肿瘤药物的前体药物,此前体药物为上述酶的底物,由于机体其它组织中不存在此酶,因此前体药物只在肿瘤组织中的酶作用下转化成具有抗肿瘤活性的小分子药物[18,19]。

3.2.6　皮肤用药　与通过细胞生物膜既有所相似又有所不同,药物穿越皮肤既需要具有一定的脂溶性和油水分配系数,又需要具有一定的水溶性,即达到均衡的油溶性和水溶性。修饰皮肤用药物的最佳方法是将药物制成酯类前体药物,因为皮肤中含有大量非特异性酯酶,有利于前药的降解和发挥作用。如有人研究倍他米松及其酯类的皮肤局部血管收缩活性表明,倍他米松-17-戊酸酯的活性最高[20]。又如,非甾体抗炎药萘普生的水中溶解度较大,而脂溶性或油水分配系数低,为了增加其皮肤的吸收,

[21]

Rautio等将其制成无活性的乙酰羟乙基酯类前体药物,脂溶性增强,并保持了一定的水溶性,试验

表明其皮肤穿透率是萘普生的两倍,该前体药物可以在皮肤匀浆(含有酯酶)和血清中降解,释放萘普生发挥抗炎作用。故如果能再适当降低此前体药物的脂溶性和增加水溶性,可以取得更好的皮肤穿透效果。84

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4　化合物结构修饰或引入合适基团

氟康唑的发现就是成功地利用了改变结构从而改变代谢的典例。辉瑞公司首先发现了一个理想的抗真菌药噻康唑,临床上局部用药时对阴道和皮肤真菌感染有效,但是静注或口服时,效果很差;药动学研究表明,该药在胃肠道吸收好,但首过代谢强,导致生物利用度低,这是因为噻康唑的脂溶性高,代谢速度快;为了减少其代谢,研究人员用1,2,4-三唑基团替代咪唑基团以降低亲脂性,得到了一个三唑化合物,代号为UK-47265,几种动物口服药动学研究显示,其吸收和动力学性质良好,但是发现它对大鼠和狗肝毒性较强,考虑到这可能是因为引入2,4-二氯苯基所致;是研究人员用氟原子取代分子中的氯原子,结果降低了肝毒性,成功地开发出新一代抗真菌药氟康唑。无独有偶,水杨酸的衍生物二氟尼柳就是在苯环的邻位和对位引入了氟,与原化合物相比,引入氟后的化合物在体内的代谢速度减慢,药理作用时间大为延长。

很多药物具有苯环结构,从药物代谢规律看,苯环结构容易被羟基化而失活,所以在进行药物设计时,就可以考虑在苯环易氧化的邻位或对位引入合适的基团以阻止其氧化,这些基团可以是氟、氯、三氟甲基、叔丁基等,这种引入一般结合牢固,不影响原来化合物的药理活性,甚至还可增强活性。5　药物活性代谢产物

药物在体内的代谢产物研究不但是药物代谢研究不可或缺的重要组成部分,也是新药发现的一个重要源泉。一般情况下,生物转化的过程就是药理学上活性化合物的失活过程,但是现在发现许多药物的代谢产物具有较原药更高的药理活性或者更理想的药动学性质,而被开发成高效、低副作用的药物。活性代谢产物被用于新药筛选来源的最典型例子是对乙酰氨基酚,它为非那西丁的O-去乙基代谢物,与非那西丁相比,其解热镇痛作用更强,其另一突出优点是不引发高铁血红蛋白血症和溶血性贫血;非那西丁可以通过O-去乙基和N-去乙酰基及水解形

成十多种代谢物,其代谢物N-羟基乙氧基苯胺是产生上述副作用的原因;而对乙酰氨基酚只经葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,因此其在临床使用剂量下十分安全。同样,羟基保泰松是保泰松的活性代谢物,与对乙酰氨基酚一样,其镇痛作用更强,而胃肠道刺激性更小。[22]

活性代谢物通常为Ⅰ相代谢反应产物,但是现在发现Ⅱ相结合反应也可能产生活性代谢物。如阿片受体拮抗剂吗啡在体内的代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸较吗啡本身具有更强的作用。临床上给癌症病人使用吗啡-6-葡萄糖醛酸,结果显示可以取得有效的镇痛作用,而不产生与吗啡有关的恶心和呕吐等副作用。这项发现已经使吗啡-6-葡萄糖醛酸作为新药成功地上市。药物的硫酸化代谢方式也可以产生生物活性代谢物,血管扩张药敏乐定即是一例,敏乐定药理作用研究显示其治疗作用由其硫酸化结合代谢调节。

因为代谢物为体内酶的代谢产物,因此作为药物服用后,除非不同种族的代谢差异,其常常只发生Ⅱ相代谢反应,不会有新代谢产物的出现,所以使用时毒性更小,安全性更高。

活性代谢物除了具有良好的药效且副作用少外,其药动学性质还可能较原药更好。例如,很多苯二氮艹卓类药物在体内形成活性代谢物,具有相似的药理性质。奥西泮是利眠宁、哈拉西泮、氯氮艹卓盐、地西泮的共同代谢物,与其它苯二氮艹卓类不同,奥西泮只在体内产生葡萄糖醛酸化反应,半衰期更短,对于治疗失眠而言,由于在发挥作用后很快从体内消除,副作用小,具有明显的药动学优势,因此成为治疗失眠短效良药。6　硬药和软药

硬药是指不被代谢的药物。硬药主要通过肾排泄,动物种属和个体之间的消除差异就主要由相应动物或个体的肾功能决定。硬药不但解决了产生中间产物和活性代谢产物而带来的毒性问题,而且因为药物仅通过胆汁或者肾排泄,其体内药动学行为也大大简化。但在药物开发中,由于具有刚性结构的活性化合物种类稀少,且体内酶代谢功能很强,使得开发成功的硬药十分有限。几种开发成功的硬药包括治疗骨质疏松的药物二磷酸盐和某些ACE抑制剂。二磷酸盐类药物在动物和人体内不被代谢,其消除的唯一途径是肾排泄,从安全性角度来看,由于不被代谢,无毒性代谢物产生,因此使用安全。

软药是指本身具有药理活性,在体内以可预料和可控方式代谢为无毒和无药理活性的代谢产物的药物,因为绝大多数氧化反应由细胞色素P450酶系统介导,而这种代谢常常受到年龄、性别、疾病、种族和环境因素的影响,从而导致同一药物在体内的生物转化和药代动力学变化存在较大的个体差异,

[25]

[23,24]

药物代谢研究与药物设计及结构修饰

85

不易控制和预测。软药的主要设计思想是尽可能避免氧化代谢,一般利用水解酶即得到可以预料的和可控的药物代谢方式。Bodor等[26,27]设计了包含3个结构成分酸性基团、醛和叔胺的四元结构药物,该药在吸收后被水解成3个没有毒性的部分,很快从体内消除。

阿曲库铵为一种非去极化肌肉松弛药,它含一个季铵基团和酯结构,其在体内通过两个非氧化途径代谢:一个为非酶代谢——霍夫曼降解,形成叔铵和烯链;另一个经酯酶水解。一般设计的酯类和酰胺类前体药物虽然在代谢形式上与软药相似,但是两者具有本质的差别,软药具有活性,经过代谢成为无毒和无活性的产物,而前体药物本身无活性,经过代谢转化为具有药理活性的产物。7　结　语

综上所述,前体药物、靶向药物、活性代谢产物、软药和硬药的设计及结构修饰均与药物代谢研究,有着密切甚至直接的联系。通过适当的药物代谢研究,不但可以为新药设计提供有益信息和指导,还可对设计出的药物进行合理评估。随着药物设计新技术的不断发展,药物代谢研究必将在具有高效、低毒、低副作用的靶向药物设计中起着更加重要的作用。

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选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的研究

章国燕,　张奕华

(中国药科大学新药研究中心,江苏南京210009)

摘　要:磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-4)主要分布于各类炎性细胞,能专一性水解环腺苷酸(cAMP),促进炎症的发展。PDE-4抑制剂通过选择性抑制PDE-4,使胞内cAMP水平升高,在抗炎和抗哮喘方面显示了广阔的应用前景。将PDE-4抑制剂分为儿茶酚醚类、苯甲酰胺类、喹唑啉二酮类、黄嘌呤类、苯并呋喃类等,分别综述其构效关系研究和临床开发应用。

关键词:磷酸二酯酶Ⅳ;磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂;作用机制;构效关系;抗炎;抗哮喘中图分类号:　　文献标识码:A　　文章编号:1001-5094(2002)02-086-06

StudiesonSelectivePhosphodiesterase4Inhibitors

ZHANGGuo-yan,　ZHANGYi-hua

(Centerofdrugdiscovery,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China):Abstract

Phosphodiesterase4(PDE-4),whichspecificallydecomposescAMP,ismainlydistributedinvariousinflammatorycellsandpromotesexacerbationofinflammation.PDE-4inhibitorscanincreasethecellularlevelofcAMPbyinhibitingPDE-4activityandhencedemonstrateawidepotentialinthetreatmentofinflammationandasthma.Inthisarticle,PDE-4inhibitorswereclassifiedintocatecholethers,enzamides,quinazolinediones,xanthines,benzofuransandothers.Thestructure-activityrelationshipsandclinicalapplicationsofthemwerereviewedrespectively.

Keywords:Phosphodiesterase4;PDE-4inhibitor;relationship;Antiinflammation;Anti-asthma　　环腺苷酸(cAMP)是细胞内信号传导的第二信使,在细胞生命活动中有着重要的意义。细胞内cAMP水平的调控主要由腺苷酸环化酶的合成与磷

Actingmechanism;

Structure-activity

酸二酯酶(PDEs)的水解作用来实现。PDEs能催化腺苷酸的3′,5′-磷酸二酯键的水解,使cAMP水平下降。PDEs是一个多基因大家族,根据它们对底物

接受日期:2002-02-25