秦始皇统一中国后，在前214年，命令蒙恬率领30万秦军北击匈奴，收复河套地区，并在上郡（今陕西省榆林市东南）驻军。“使匈奴七百余里不敢南下而牧马”（《过秦论》），蒙恬从榆中（今属甘肃）沿黄河至阴山修筑城塞，连接秦、赵、燕5000余里旧长城，据阳山（阴山之北）蜿蜒而北，并修筑北起九原、南至云阳的直道，构成了北方漫长的防御线。蒙恬守北防十余年，匈奴因畏惧其威猛，不敢再犯。
匈奴国的全盛时期从前209年至前128年，即冒顿、老上、军臣三单于时期，相当于中原从秦二世元年到汉武帝元朔元年。在伊稚斜单于时期，国力被汉军打击由盛转衰。
1. 冒顿单于继位：匈奴首领头曼单于，宠爱后妻阏氏，生了个小儿子，头曼便想立幼子为下任单于，就设法杀害长子冒顿。他派冒顿到月氏（甘肃张掖）当质子，随后派兵疾袭月氏，想借月氏之手杀死冒顿，冒顿极有胆识，抢了月氏的战马，孤身一人逃回，头曼没有借口杀掉冒顿，只得作罢。后冒顿知道真相后，对父亲及后母产生报复之意。他先训练了一支军队，并要求当他响箭射向何处，部队即射向何处。他先后以其爱妾、其父的爱马为目标，将未射箭者处死。其后等时机成熟，即将响箭射向头曼单于，使其部队射死头曼单于，冒顿并发动政变，杀死后母及不服他的将军大臣，夺取了单于之位。
2. 崛起：冒顿单于继位后，开始对外扩张。在大败东胡王之后，随即并吞了楼烦、白羊河南王（匈奴别部，居河套以南），并收复了蒙恬所夺的匈奴地及汉之朝那（今宁夏固原东南）、肤施（今陕西榆林东南）等郡县。并对汉之燕、代等地进行侵掠。向西进击月氏，老上单于继位后，大败并杀死了月氏王，迫使月氏向西域迁徒。北方及西北一带的丁零、浑庾、屈射、鬲昆、薪犁等部族先后臣服于匈奴。
汉朝与匈奴进行大规模战斗。汉初前201年，韩王信被迫投降匈奴。次年，汉高祖刘邦亲率32万大军征讨，在白登（今山西大同东北）被匈奴冒顿单于40余万骑兵围困七昼夜。后用计逃脱，之后汉朝采纳了刘敬的建议，对匈奴实行“和亲政策”，以汉室宗女嫁与单于，并赠送一定数量的财物以及开放关市准许双方人民交易。后文、景诸帝也是沿用和亲政策以休养生息。然而匈奴仍不满足，不时出兵侵扰边界。汉匈大战时期到汉武帝时，西汉经过近70年的裂土休养生息，经济、国力大大增强，对匈奴从战略防御转为战略进攻，发动了三次大战：河南之战（也叫漠南之战）、河西之战、漠北之战。此时正为伊稚斜单于在位时期。
元朔二年(前127年)派卫青占领河套地区。前124年派卫青等击败入侵的九万匈奴骑兵。前121年派霍去病夺取富庶的河西走廊，汉降将赵信劝匈奴把王庭迁源源腊徙到漠北，以避免受攻击，以地理的优势，以逸待劳击败汉军。前119年卫、霍分东西两路进攻漠北。霍去病击匈奴至今蒙古国境内狼居胥山，卫青东路扫平匈奴王庭。右贤王率领四万余人投归汉朝，汉军共获俘七万多人，伊稚斜单于及左贤王带少数人逃走。
